SARS-CoV-2のヌクレオカプシドリン酸化とウイルス複製に必要な宿主プロテインキナーゼ

SCIENCE SIGNALING
25 Oct 2022　Vol 15, Issue 757
DOI: 10.1126/scisignal.abm0808

Tomer M. Yaron^{1,2,3,4,5,†}, Brook E. Heaton^6,†,*, Tyler M. Levy^7,†, Jared L. Johnson^1,2,†, Tristan X. Jordan^8,†, Benjamin M. Cohen^1,2, Alexander Kerelsky^1,2,3, Ting-Yu Lin^1,2,11, Katarina M. Liberatore^1,2, Danielle K. Bulaon³, Samantha J. Van Nest⁹, Nikos Koundouros^1,10, Edward R. Kastenhuber^1,2, Marisa N. Mercadante^1,2, Kripa Shobana-Ganesh^1,2,11, Long He^1,2, Robert E. Schwartz^12,4, Shuibing Chen¹³, Harel Weinstein^3,4, Olivier Elemento^3,4, Elena Piskounova^1,14, Benjamin E. Nilsson-Payant⁸, Gina Lee¹⁵, Joseph D. Trimarco⁶, Kaitlyn N. Burke⁶, Cait E. Hamele⁶, Ryan R. Chaparian⁶, Alfred T. Harding⁶, Aleksandra Tata¹⁶, Xinyu Zhu⁶, Purushothama Rao Tata¹⁶, Clare M. Smith⁶, Anthony P. Possemato⁷, Sasha L. Tkachev⁷, Peter V. Hornbeck⁷, Sean A. Beausoleil⁷, Shankara K. Anand¹⁷, François Aguet¹⁷, Gad Getz^17,18,19, Andrew D. Davidson²⁰, Kate Heesom²¹, Maia Kavanagh-Williamson²⁰, David A. Matthews²⁰, Benjamin R. tenOever^8,*, Lewis C. Cantley^1,2,22,23,*, John Blenis^1,10,24,*, Nicholas S. Heaton^6,25,26,*

1. ¹ Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10021, USA.
2. ² Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10021, USA.
3. ³ Englander Institute for Precision Medicine, Institute for Computational Biomedicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10021, USA.
4. ⁴ Department of Physiology and Biophysics, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
5. ⁵ Tri-Institutional PhD Program in Computational Biology and Medicine, Weill Cornell Medicine/Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Rockefeller University, New York, NY 10021, USA.
6. ⁶ Department of Molecular Genetics and Microbiology, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.
7. ⁷ Cell Signaling Technology, Danvers, MA 01923, USA.
8. ⁸ Grossman School of Medicine, New York University, New York, NY 10016, USA.
9. ⁹ Department of Radiation Oncology, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
10. ¹⁰ Department of Pharmacology, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
11. ¹¹ Cell and Developmental Biology Program, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, New York, NY 10065, USA.
12. ¹² Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
13. ¹³ Department of Surgery, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
14. ¹⁴ Department of Dermatology, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
15. ¹⁵ Department of Microbiology and Molecular Genetics, Chao Family Comprehensive Cancer Center, University of California, Irvine School of Medicine, Irvine, CA 92868, USA.
16. ¹⁶ Department of Cell Biology, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.
17. ¹⁷ Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
18. ¹⁸ Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
19. ¹⁹ Cancer Center and Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
20. ²⁰ School of Cellular and Molecular Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK.
21. ²¹ Proteomics Facility, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK.
22. ²² Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
23. ²³ Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.
24. ²⁴ Department of Biochemistry, Weill Cornell Medicine, New York, NY 10065, USA.
25. ²⁵ Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.
26. ²⁶ Duke Cancer Institute, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710, USA.

* Corresponding author. Email: nicholas.heaton@duke.edu (N.S.H.); job2064@med.cornell.edu (J.B.); lcantley@med.cornell.edu (L.C.C.); benjamin.tenoever@nyulangone.org (B.R.t.); brook.heaton@duke.edu (B.E.H.)

† These authors contributed equally to this work.

ウイルスではなく宿主を標的にする

SARS-CoV-2ウイルスによって引き起こされるCOVID-19の世界的流行に対しては、すでにワクチンが高い効果を示しているが、新たな治療法の開発も依然として必要である。Yaronらは、SARS-CoV-2感染細胞のリン酸化プロテオミクス解析によって、ウイルス複製にとってきわめて重要であるウイルスのヌクレオカプシド（N）タンパク質の保存された領域に、複数のリン酸化部位を同定した。生化学的解析では、Nタンパク質の特徴的なモチーフを経時的にリン酸化していく宿主キナーゼが同定され、プライミングキナーゼファミリーSPRKのメンバーをノックダウンまたは阻害すると、Nタンパク質のリン酸化が減少した。SRPKファミリーのキナーゼを阻害できるFDA承認薬をin vitroで投与すると、Nタンパク質のリン酸化が抑制され、ウイルスの複製が阻害された。これは、ウイルスに必要な宿主タンパク質を標的にするこの手法が、コロナウイルスに媒介される感染症の治療法になる可能性があることを示している。

要約

過去20年の間に、致死的なヒト疾患を引き起こす複数のコロナウイルスが独立的に出現した。これらのウイルスを標的とするワクチンの開発はすでに相当に加速されてきたが、ワクチンを接種できない患者やブレイクスルー感染による患者は依然として治療を必要としている。コロナウイルスの生活環に必要な共通の宿主因子を理解すれば、保存された治療標的が明らかになる可能性がある。本稿でわれわれは、哺乳類プロテインキナーゼの既知の基質特異性を用いて、ウイルス複製に必要なウイルスNタンパク質のセリンおよびスレオニン残基クラスターを協調的にリン酸化する3つの宿主プロテインキナーゼファミリー（SRPK、GSK-3、CK1）に媒介されるリン酸化イベントの順序をひも解いた。また、われわれはSRK1/2がNタンパク質のリン酸化カスケードを開始させるという説を提唱し、SRK1/2の欠失または阻害によってウイルスの複製サイクルが損なわれることを示した。これらのリン酸化部位は複数のコロナウイルスのあいだで高度に保存されているため、この3つのプロテインキナーゼの阻害薬は、COVID-19の治療薬になる可能性があるだけでなく、コロナウイルスに媒介される疾患に対しても広く使用できる治療薬になる可能性がある。