NET形成はガスダーミンDおよびピロトーシス細胞死とは無関係である

SCIENCE SIGNALING
24 Jan 2023 Vol 16, Issue 769
DOI: 10.1126/scisignal.abm0517

Darko Stojkov¹, Meike J. Claus¹, Evelyne Kozlowski¹, Kevin Oberson¹, Olivier P. Schären², Charaf Benarafa^{3, 4}, Shida Yousefi¹, Hans-Uwe Simon^{1, 5, 6, 7, *}

1. ¹ Institute of Pharmacology, University of Bern, Bern, Switzerland.
2. ² Institute for Infectious Diseases, University of Bern, Bern, Switzerland.
3. ³ Institute of Virology and Immunology, Mittelhäusern, Switzerland.
4. ⁴ Department of Infectious Diseases and Pathology, Vetsuisse Faculty, University of Bern, Bern, Switzerland.
5. ⁵ Department of Clinical Immunology and Allergology, Sechenov University, Moscow, Russia.
6. ⁶ Laboratory of Molecular Immunology, Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan Federal University, Kazan, Russia.
7. ⁷ Institute of Biochemistry, Medical School Brandenburg, Neuruppin, Germany.

* Corresponding author. Email: hus@pki.unibe.ch

死なずにNETをキャストする

好中球細胞外トラップ（NET）は、さまざまな微生物病原体や非感染性刺激に応答して好中球により形成され、微生物に結合して殺す。NET形成の欠損と過多の両方がさまざまな疾患の原因となるため、NET形成の基となる機構をよりよく理解することが重要である。Stojkovらは、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体とは無関係にNET形成を誘導するアゴニストが、以前の研究とは対照的に、タンパク質ガスダーミンD（GSDMD）を必要とせず、細胞溶解を引き起こさないことを発見した。さらに、著者らは、標準的および非標準的なインフラマソームの活性化によりGSDMDプロセシングが引き起こされるものの、NET放出には必要ないことを発見した。これらのデータは、NET形成を導く機構にはさらなる研究が必要であり、細胞死を導く機構とは区別されるべきであることを示唆している。-JFF

要約

好中球細胞外トラップ（NET）は、好中球によって放出される顆粒タンパク質でコーティングされたDNA足場であり、細菌を捕まえて殺す。NET形成は、独立した分子経路を介して多くの刺激に応答して発生する。NETの放出は一種の溶解性細胞死と同一視されてきたが、生きた好中球は抗菌性のNETを迅速に放出することができる。マクロファージのピロトーシス死を引き起こすガスダーミンD（GSDMD）は、好中球によるNET形成に必要であると考えられている。NET形成の既知の生理学的活性化因子と、標準および非標準インフラマソームシグナル伝達経路を活性化するリガンドを用いた実験を通じて、Gsdmd欠損マウス好中球がNETの産生において野生型マウス好中球と同じくらい有能であることを実証した。さらに、GSDMDは、炎症性メディエーターに応答したNET放出時に野生型好中球で切断されなかった。標準および非標準の両方のインフラマソームシグナル伝達経路の活性化により、野生型好中球でGSDMD切断は生じるが、細胞死とは関連していないことがわかった。加えて、インフラマソーム活性化のいずれかの経路の結果としてのNET形成には、GSDMDは必要なかった。まとめると、これらのデータは、インフラマソームの活性化後に実行可能な好中球によってNETが形成され、この機能がGSDMDを必要としないことを示唆している。