Oct1はSmadファミリーの転写因子と協調して中胚葉系譜の特異化を促進する

SCIENCE SIGNALING
18 Apr 2023 Vol 16, Issue 781
[DOI: 10.1126/scisignal.add5750]

Jelena Perovanovic^{1, 2}, Yifan Wu^{1, 2}, Hosiana Abewe^{2, 3}, Zuolian Shen^{1, 2}, Erik P. Hughes^{1, 2}, Jason Gertz^{2, 3}, Mahesh B. Chandrasekharan^{2, 4}, Dean Tantin^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Pathology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.
2. ² Huntsman Cancer Institute, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.
3. ³ Department of Oncological Sciences, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.
4. ⁴ Department of Radiation Oncology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.

* Corresponding author. Email: dean.tantin@path.utah.edu

Oct1はどのようにして中胚葉の特異化を調整するのか

転写因子Oct1は、分化する胚性幹細胞（ESC）の系譜特異化に必要である。Perovanovicらは、ゲノム解析、免疫共沈降、機能実験を用いて、Oct1がマウスESCの中胚葉分化を特異的に促進する機構を検討した。Oct1は、多能性細胞においてサイレントな中胚葉特異的遺伝子に局在し、分化過程でこれらの部位にとどまり、適切な誘導のために必要とされた。Oct1は、中胚葉を誘導するSmadタンパク質にも占有されたエンハンサーに結合し、Smadと協調的に遺伝子発現を促進した。これらの結果により、中胚葉におけるSmadなどの系譜特異的因子が、Oct1を介する抑制解除を、系譜に適した遺伝子に限定する機構が同定されている。—AMV

要約

多能性状態と組織特異的状態のあいだの移行は、発生の重要な側面である。これらの移行を推進する経路を理解することで、実験や治療に使用できる適切に分化した細胞の作製が促進される。今回われわれは、中胚葉の分化過程で、転写因子Oct1が、多能性細胞ではサイレントな、発生系譜に適した遺伝子を活性化することを示した。Oct1を誘導性にノックアウトしたマウス胚性幹細胞（ESC）を用いて、Oct1欠損により中胚葉特異的遺伝子の誘導が不十分となり、中胚葉および最終筋分化が障害されることを示した。Oct1欠損細胞は、系譜特異的遺伝子の誘導の時間的協調性が不十分で、不適切な発生系譜分岐を示し、上皮の特性を保持した低分化の細胞状態になった。ESCにおいて、Oct1は多能性因子Oct4とともに中胚葉関連遺伝子に局在し、Oct4の解離後の分化過程でもこれらの部位に結合したままであった。Oct1の結合事象は、ヒストンリジン脱メチル化酵素Utxの結合事象と重なっており、Oct1とUtxの相互作用から、これら2つのタンパク質が協調して遺伝子発現を活性化することが示唆された。広範に分布するOct1が中胚葉遺伝子の誘導に特異性を示すことは、中胚葉特異的遺伝子におけるSmadおよびOct結合部位の高頻度の共存と、中胚葉遺伝子転写のOct1とSmad3による協調的な刺激によって、部分的に説明されると考えられる。総合すると、これらの結果から、Oct1は中胚葉系譜特異的遺伝子誘導の重要なメディエーターとして同定される。