SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼはSTINGを脱ユビキチン化することによってI型インターフェロン応答を抑制する

SCIENCE SIGNALING
2 May 2023 Vol 16, Issue 783
[DOI: 10.1126/scisignal.add0082]

Dan Cao^{1, †}, Lian Duan^{2, †}, Bin Huang^{1, †}, Yuxian Xiong¹, Guoliang Zhang^{2, *}, Hao Huang^{1, 3, *}

1. ¹ State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics, Guangdong Provincial Key Laboratory of Chemical Genomics, Laboratory of Structural Biology and Drug Discovery, Laboratory of Ubiquitination and Targeted Therapy, School of Chemical Biology and Biotechnology, Peking University Shenzhen Graduate School, Shenzhen 518055, PR China.
2. ² National Clinical Research Center for Infectious Diseases, Shenzhen Third People's Hospital, Southern University of Science and Technology, Shenzhen 518112, PR China.
3. ³ Institute of Chemical Biology, Shenzhen Bay Laboratory, Shenzhen, Guangdong 518132, China.

* Corresponding author. Email: huang.hao@pku.edu.cn (H.H.); szdsyy@aliyun.com (G.Z.)

† These authors contributed equally to this work.

SARS-CoV-2はSTINGを骨抜きにして宿主防御の威力を和らげる

ヒト感染コロナウイルスのパパイン様プロテアーゼは、ウイルス性ポリタンパク質のプロセシングに重要であり、ウイルスが自然防御を回避することを可能にするデユビキチナーゼ活性をもつ。Caoらは、SARS-CoV-2のパパイン様プロテアーゼであるPLproがインターフェロン遺伝子刺激因子（STING）を脱ユビキチン化することによって細胞内の抗ウイルスシグナル伝達を抑制することを示した。PLproは、STINGのLys²⁸⁹からK63結合ポリユビキチン鎖を特異的に除去し、それによって、STINGがインターフェロン応答因子3（IRF3）と下流のI型インターフェロン応答を活性化するために必要である結合パートナーとの相互作用を遮断した。STINGアゴニストとPLproインヒビターはヒト肺細胞内でのSARS-CoV-2の複製を相乗的に阻害したことから、宿主細胞内でのSARS-CoV-2の複製にとってPLproに媒介されたSTINGの脱ユビキチン化が重要であることが示された。—AMV

要約

SARS-CoV-2パパイン様プロテアーゼ（PLpro）は、脱ユビキチン化活性をもち、I型インターフェロン（IFN-I）の抗ウイルス応答を抑制する。われわらは、PLproが細胞の抗ウイルス応答に拮抗する機構を調べた。HEK392T細胞で、PLproはインターフェロン遺伝子刺激因子（STING）のLys²⁸⁹からK63結合ポリユビキチン鎖を除去した。PLproに媒介されたSTINGの脱ユビキチン化は、IFN-βの産生、およびIFNに刺激されるサイトカインとケモカインの産生を誘導するSTING-IKKε-IRF3複合体を崩壊させた。SARS-CoV-2に感染したヒト気道細胞では、STINGアゴニストdiABZiとPLproインヒビターGRL0617による併用処理によって、SARS-CoV-2の複製が相乗的に阻害され、IFN-I応答が増強された。7種のヒトコロナウイルス（SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-HKU1、HCoV-OC43、HCoV-NL63）と問題になっている4種のSARS-CoV-2変異株（α、β、γ、δ）のPLproはすべて、HEK293T細胞でSTINGに結合し、STINGに刺激されるIFN-I応答を抑制した。これらの知見は、SARS-CoV-2のPLproがSTINGの脱ユビキチン化を介してIFN-Iシグナル伝達を阻害する機構と、7種のヒトコロナウイルスのPLproがSTINGを調節不全にしてウイルスによる自然免疫の回避を促進する一般的な機構を明らかにするものである。また、われわれは薬理学的なSTINGの活性化とPLproの阻害の併用をSARS-CoV-2に対する抗ウイルス療法のための有効な戦略候補として同定した。