プロトカテク酸はKLF4の抑制を解除してMerTKを転写活性化することによりマクロファージの継続的なエフェロサイトーシスを促進する

SCIENCE SIGNALING
23 May 2023 Vol 16, Issue 786
[DOI: 10.1126/scisignal.abn1372]

Qing Li¹, Xiuping Liu¹, Yushi Du¹, Xu Zhang¹, Panyin Xiang¹, Guanyu Chen¹, Wenhua Ling^{1, 2}, Dongliang Wang^{1, 2, *}

1. ¹ Department of Nutrition, School of Public Health, Sun Yat-sen University (Northern Campus), Guangzhou 510080, China.
2. ² Guangdong Provincial Key Laboratory of Food, Nutrition and Health, Guangzhou 510080, China.

* Corresponding author. Email: wdliang@mail.sysu.edu.cn

マクロファージのデブリ除去の増加

エフェロサイトーシスとは、食細胞によるアポトーシス細胞のクリアランスのことを言う。Liらは、アントシアニン代謝物であるプロトカテク酸（PCA）がマクロファージの継続的なエフェロサイトーシスを増加させることを発見した。PCAは、転写因子KLF4のマイクロRNAリプレッサーの細胞外小胞での分泌を促進した。その結果、KLF4は、アポトーシス細胞を認識するエフェロサイトーシス受容体であるMerがん原遺伝子チロシンキナーゼ（MerTK）をコードする遺伝子を転写活性化した。この経路は、進行したアテローム性動脈硬化プラークのマクロファージで活性化していた。本研究は、PCAがKLF4を介してエフェロサイトーシスを促進するしくみを説明することに加えて、エフェロサイトーシスの阻害がもたらす結果を理解するのに重要である可能性がある。—AEB

要約

マクロファージは、継続的エフェロサイトーシスと呼ばれる過程を通じてアポトーシス細胞を除去する。われわれは、果物や野菜に豊富に含まれるポリフェノール化合物であるプロトカテク酸（PCA）が、マクロファージの継続的なエフェロサイトーシス能を向上させ、進行したアテローム性動脈硬化症のさらなる進行を抑制することを発見した。PCAは、細胞外小胞でのマイクロRNA-10b（miR-10b）の分泌を促進することによりmiR-10bの細胞内量を減少させ、これによりmiR-10bの標的であるKrüppel様因子4（KLF4）の存在量を増加させた。次に、KLF4は、アポトーシス細胞を認識するためのエフェロサイトーシス受容体であるMerがん原遺伝子チロシンキナーゼ（MerTK）をコードする遺伝子を転写誘導し、その結果、継続的なエフェロサイトーシス能が上昇した。しかしながら、ナイーブマクロファージでは、PCAによって誘導されるmiR-10bの分泌は、KLF4およびMerTKタンパク質の存在量やエフェロサイトーシス能に影響を与えなかった。マウスでは、PCAの経口投与により、miR-10b-KLF4-MerTK経路を介して腹腔、胸腺、および進行したアテローム性動脈硬化プラークに存在するマクロファージの継続的なエフェロサイトーシスが増加した。さらに、antagomiR-10bによるmiR-10bの薬理学的阻害も、in vitroおよびin vivoで、エフェロサイトーシス性マクロファージのエフェロサイトーシス能を増加させたが、ナイーブマクロファージでは増加させなかった。まとめると、これらのデータは、miR-10b分泌とKLF4依存性のMerTK存在量の増加を介してマクロファージの継続的エフェロサイトーシスを促進する経路を説明しており、この経路は食餌性PCAによって活性化され、マクロファージにおける継続的エフェロサイトーシスの制御を理解するための示唆を与える。