ニューロピリン1はVEカドヘリンおよびTGFBR2と相互作用し、接着結合を安定化して血流下での血管内皮の活性化を防ぐ

SCIENCE SIGNALING
23 May 2023 Vol 16, Issue 786
[DOI: 10.1126/scisignal.abo4863]

Emy Bosseboeuf^{1, †}, Anissa Chikh^{2, †}, Ahmed Bey Chaker¹, Tom P. Mitchell³, Dhilakshani Vignaraja⁴, Ridhi Rajendrakumar¹, Rayomand S. Khambata¹, Thomas D. Nightingale³, Justin C. Mason^{5, ‡}, Anna M. Randi⁵, Amrita Ahluwalia¹, Claudio Raimondi^{1, *}

1. ¹ William Harvey Research Institute, Barts and London School of Medicine and Dentistry, Centre of Cardiovascular Medicine and Devices, Queen Mary University of London, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, UK.
2. ² Molecular and Clinical Sciences Research Institute, St. George's University of London, London SW17 0RE, UK.
3. ³ William Harvey Research Institute, Barts and London School of Medicine and Dentistry, Centre for Microvascular Research, Queen Mary University of London, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, UK.
4. ⁴ National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London W12 0NN, UK.
5. ⁵ Vascular Sciences, National Heart and Lung Institute, Faculty of Medicine, Imperial College London, Hammersmith Campus, Du Cane Road, London W12 0HS, UK.

* Corresponding author. Email: claudio.raimondi@qmul.ac.uk

† These authors contributed equally to this work.

‡ Deceased.

血管内皮を静止状態に維持する

アテローム性動脈硬化（粥状動脈硬化）は血流の乱れを引き起こし、それによって内皮細胞の炎症経路が活性化され、白血球がプラーク（粥腫）に誘引され、疾患進行が増悪する。Bosseboeufらは、血流に対する血管内皮の応答における膜貫通タンパク質NRP1の役割を調べた。正常な血流下では、NRP1は接着結合と呼ばれる細胞間結合におけるタンパク質複合体を安定化し、血管内皮の炎症を抑制した。マウスでは、NRP1の欠損は、in vitroおよびin vivoでの内皮細胞上の白血球ローリング数の増加と、アテローム性動脈硬化モデルのプラークサイズの増大に関連した。このように、NRP1は内皮を静止状態に維持し、アテローム性動脈硬化の特徴である乱れた血流下での内皮の炎症を抑制している可能性がある。—WW

要約

線形流と乱流による遺伝子発現の調節は異なり、乱流は内皮細胞（EC）に炎症誘発性、アテローム易発性の発現プロファイルと表現型の引き金となる。本稿でわれわれは、培養EC、内皮特異的NRP1ノックアウトマウス、アテローム性動脈硬化マウスモデルを用いて、血流に曝露されたECにおける膜貫通タンパク質ニューロピリン1（NRP1）の役割を調べた。そして、NRP1が接着結合の構成要素であり、VEカドヘリンと相互作用してp120カテニンとの会合を促進し、接着結合を安定化し、血流の向きに合致した細胞骨格の再構築を誘導することを示した。また、NRP1がトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）受容体II（TGFBR2）と相互作用し、TGFBR2の細胞膜局在化とTGF-βシグナル伝達を抑制することも明らかにした。NRP1をノックダウンさせると、炎症性サイトカイン量と接着分子数が増加し、白血球ローリング数の増加と動脈硬化プラークサイズの増大が引き起こされた。これらの知見は、内皮機能の促進におけるNRP1の役割を記述し、ECにおけるNRP1の減少が接着結合シグナル伝達を調節してTGF-βシグナル伝達と炎症を促進することによって血管疾患に関与する可能性がある機構を明らかにするものである。