ユビキチンリガーゼUhrf2はコレステロール生合成のマスター調節因子であり肝臓の再生に不可欠である

SCIENCE SIGNALING
30 May 2023 Vol 16, Issue 787
[DOI: 10.1126/scisignal.ade8029]

Coenraad Frederik Slabber¹, Marc Bachofner¹, Tobias Speicher¹, Andrii Kuklin¹, Abbie Elisabeth Fearon¹, Susagna Padrissa-Altés¹, Roman Bogorad², Carla Horváth Rudigier³, Daria Wüst¹, Sabrina Krautbauer⁴, Marcus Höring⁴, Gerhard Liebisch⁴, Daniel G. Anderson², Christian Wolfrum³, Ulrich auf dem Keller⁵, Sabine Werner^{1, *}

1. ¹ Department of Biology, Institute of Molecular Health Sciences, ETH Zürich, 8093 Zurich, Switzerland.
2. ² David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research, Department of Chemical Engineering, Institute for Medical Engineering and Science, and Division of Health Science Technology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
3. ³ Department of Health Sciences and Technology, Laboratory of Translational Nutrition Biology, ETH Zürich, 8603 Schwerzenbach, Switzerland.
4. ⁴ Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University of Regensburg, 93053 Regensburg, Germany.
5. ⁵ Department of Biotechnology and Biomedicine, Technical University of Denmark, 2800 Kgs. Lyngby, Denmark.

* Corresponding author. Email: sabine.werner@biol.ethz.ch

Editor's summary

FGFファミリーの成長因子とその受容体Fgfr1およびFgfr2によって媒介されるシグナル伝達は、肝細胞に損傷を与える化合物の解毒を促進することにより肝臓の修復と再生に寄与する。Slabberらは、FGFR依存性肝保護におけるユビキチンリガーゼUhrf2の役割を同定した。肝部分切除は、Fgfr1およびFgfr2を必要とする方法で、肝臓におけるUhrf2の発現を増加させた。肝細胞では、Uhrf2はクロマチンリモデリングタンパク質と相互作用し、コレステロール生合成に関与する遺伝子の発現を阻害した。肝細胞でUhrf2を欠く肝切除マウスは、壊死の増加とコレステロールと胆汁酸の蓄積を特徴とする肝不全を発症したが、胆汁酸スカベンジャーによって回復した。このように、FGF誘導性Uhrf2は、おそらくエピジェネティックな制御因子と協調して、コレステロール生合成遺伝子の発現を低下させることにより、再生中の肝臓を胆汁酸の損傷から保護する。—Annalisa M. VanHook

要約

線維芽細胞成長因子（FGF）は、肝臓の顕著な再生能力の重要な調節因子である。肝細胞でFGF受容体1および2（Fgfr1およびFgfr2）を欠損するマウスは、肝臓再生時の細胞傷害に対して過敏になる。これらのマウスを肝臓再生障害のモデルとして用い、肝臓再生時の胆汁酸蓄積から肝細胞を保護するユビキチンリガーゼUhrf2の重要な役割を同定した。肝部分切除後の再生時に、Uhrf2の発現はFGFR依存的に増加し、Uhrf2はFGFR欠損マウスと比較して対照マウスの肝細胞核に豊富に存在した。肝細胞特異的Uhrf2ノックアウトまたはナノ粒子媒介Uhrf2ノックダウンは、肝部分切除後に広範な肝臓壊死を引き起こし、肝細胞の増殖を阻害し、肝不全を導いた。培養肝細胞において、Uhrf2はいくつかのクロマチンリモデリングタンパク質と相互作用し、コレステロール生合成遺伝子の発現を抑制した。In vivoでは、Uhrf2が失われると、再生時に肝臓にコレステロールと胆汁酸が蓄積した。胆汁酸スカベンジャーを用いた処置により、肝部分切除を受けたUhrf2欠損マウスの壊死表現型、肝細胞増殖、および肝臓の再生能力が回復した。これらの結果は、Uhrf2を肝細胞におけるFGFシグナル伝達の主要な標的として、また肝臓再生におけるその必須の機能を同定し、このプロセスにおけるエピジェネティックな代謝調節の重要性を強調する。