肝星細胞は肝細胞増殖を誘導するパラクリンニューロトロフィン3シグナル伝達を介して肝恒常性を維持する

SCIENCE SIGNALING
30 May 2023 Vol 16, Issue 787
[DOI: 10.1126/scisignal.adf6696]

Vincent Quoc-Huy Trinh^{1, †}, Ting-Fang Lee^{1, †}, Sara Lemoinne², Kevin C. Ray¹, Maria D. Ybanez², Takuma Tsuchida², James K. Carter², Judith Agudo³, Brian D. Brown^{4, 5}, Kemal M. Akat⁶, Scott L. Friedman², Youngmin A. Lee^{1, *}

1. ¹ Department of Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA.
2. ² Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
3. ³ Cancer Immunology and Virology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
4. ⁴ Icahn Genomics Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
5. ⁵ Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA.
6. ⁶ Division of Cardiology, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA.

* Corresponding author. Email: youngmin.lee@vumc.org

† These authors contributed equally to this work

Editor's summary

肝星細胞は、肝損傷によって活性化されると、修復と再生を促進するだけでなく、線維化やがんも駆動する。Trinhらは、未損傷の肝臓で静止状態にある肝星細胞の役割を調べた（SchönbergerとTchorzによるFocusも参照）。遺伝子改変T細胞を用いて成体マウスの肝星細胞を消失させると、肝星細胞の増殖が停止し、肝細胞が通常の寿命を迎えても交換されずに徐々に組織が失われることによって、経時的な肝臓の収縮が引き起こされた。肝星細胞は、in vitroでも肝星細胞枯渇マウスでも受容体TRKBを刺激することによって肝細胞増殖を駆動したニューロトロフィン3（NTF-3）の供給源であった。これらの知見は、肝星細胞が肝恒常性にとって重要であることと、NTF-3が肝細胞マイトジェンであることを示している。—Annalisa M. VanHook

要約

器官の大きさは、別個の細胞集団の調節された増殖によって維持される。マウス肝臓では、サイクリンD1（CCND1）陽性である小葉中間帯の肝細胞が実質を定速で再配置して肝臓の質量を保つ。本稿でわれわれは、肝細胞の増殖が、肝細胞に近接する周皮細胞である肝星細胞（HSC）によって支援される仕組みを調べた。HSC機能について先入観のない特徴づけを可能にするために、T細胞を用いてマウス肝臓内のほぼすべてのHSCを消失させた。正常な肝臓では、HSCの完全消失が最長10週間持続し、肝臓質量とCCND1⁺肝細胞数が徐々に減少した。われわれは、HSCによって産生され、トロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）の活性化によって小葉中間帯の肝細胞の増殖を誘導する因子として、ニューロトロフィン3（Ntf-3）を同定した。HSC枯渇マウスをNtf-3で処置すると、小葉中間領域のCCND1⁺肝細胞が回復し、肝臓質量が増加した。これらの知見は、HSCが小葉中間帯の肝細胞のために分裂促進的な微小環境を形成することを確立し、肝細胞増殖因子としてNtf-3を同定するものである。