NAADP結合タンパク質JPT2およびLSM12によって媒介される二孔チャネルの収束性活性化

SCIENCE SIGNALING
22 Aug 2023 Vol 16, Issue 799
[DOI: 10.1126/scisignal.adg0485]

Gihan S. Gunaratne¹, Eugen Brailoiu², Sushil Kumar¹, Yu Yuan³, James T. Slama⁴, Timothy F. Walseth⁵, Sandip Patel³, Jonathan S. Marchant^{1, *}

1. ¹ Department of Cell Biology, Neurobiology and Anatomy, Medical College of Wisconsin, 8701 Watertown Plank Road, Milwaukee, WI 53226, USA.
2. ² Center for Substance Abuse Research and Department of Neural Sciences, Lewis Katz School of Medicine at Temple University, Philadelphia, PA 19140, USA.
3. ³ Department of Cell and Developmental Biology, University College London, Gower Street, London WC1E 6BT, UK.
4. ⁴ Department of Medicinal and Biological Chemistry, University of Toledo College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3000 Arlington Avenue, Toledo, OH 43614, USA.
5. ⁵ Department of Pharmacology, University of Minnesota Medical School, 312 Church St., Minneapolis, MN 55455, USA.

* Corresponding author. Email: jmarchant@mcw.edu

Editor's summary

セカンドメッセンジャーNAADPは、エンドソームおよびリソソーム上の二孔チャネル（TPC）の開口を間接的に刺激し、これらの酸性細胞小器官からのCa²⁺の放出を引き起こす。Gunaratneらは、NAADP結合タンパク質JPT2およびLSM12が両方とも哺乳動物細胞でNAADPによって誘発されるCa²⁺放出に必要であり、TPCと相互作用することを発見した。JPT2とLSM12は、TPCに依存する過程であるエンドリソソームを介したシュードウイルスの細胞内輸送にも寄与した。これらの発見は、JPT2およびLSM12を、NAADPによって誘発されるTPCの開口を媒介する非重複因子として同定した。—Annalisa M. VanHook

要約

セカンドメッセンジャーのニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（NAADP）は、細胞小器官エンドソームおよびリソソーム上の二孔チャネル（TPC）を活性化することにより、エンドソームおよびリソソームからのカルシウムイオン（Ca²⁺）放出を引き起こす。NAADPは、TPCに直接結合するのではなく、TPC複合体に対するNAADPの感受性を間接的に与えるタンパク質と結合する。われわれは、NAADP結合タンパク質であるJupiter微小管結合ホモログ2（JPT2）およびSm様タンパク質12（LSM12）がヒト細胞におけるNAADP-TPC- Ca²⁺シグナル伝達に寄与するかどうか、またどのように寄与するかを調べた。生化学的および機能的解析により、組換えJPT2およびLSM12は両方とも高い親和性でNAADPに結合し、内因性JPT2およびLSM12は独立してTPC1およびTPC2と結合することが明らかになった。ノックアウトおよびレスキュー解析に基づき、両方のNAADP結合タンパク質がNAADPによって誘発されるCa²⁺シグナル伝達を支持するのに必要であり、偽型コロナウイルス粒子のエンドリソソーム輸送に寄与することがわかった。これらのデータは、NAADP結合タンパク質JPT2およびLSM12がNAADPによって誘発されるCa²⁺放出とTPCを介した機能を収束性に制御していることを明らかにする。