フルオキセチンはマスト細胞のFcɛRI-ATP正のフィードバックループを標的とすることによりアレルギー性炎症を抑制する

SCIENCE SIGNALING
12 Sep 2023 Vol 16, Issue 802
[DOI: 10.1126/scisignal.abc9089]

Tamara T. Haque¹, Marcela T. Taruselli¹, Sydney A. Kee², Jordan M. Dailey¹, Neha Pondicherry², Paula A. Gajewski-Kurdziel³, Matthew P. Zellner¹, Daniel J. Stephenson⁴, H. Patrick MacKnight⁴, David B. Straus², Roma Kankaria², Kaitlyn G. Jackson¹, Alena P. Chumanevich⁵, Yoshihiro Fukuoka⁶, Lawrence B. Schwartz⁶, Randy D. Blakely³, Carole A. Oskeritzian⁵, Charles E. Chalfant^{4, 7, 8, 9}, Rebecca K. Martin¹, John J. Ryan^{2 *}

1. ¹ Department of Microbiology and Immunology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
2. ² Department of Biology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284, USA.
3. ³ Department of Biomedical Science, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University, Jupiter, FL 33458, USA.
4. ⁴ Department of Cell Biology, University of Virginia-School of Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
5. ⁵ Department of Pathology, Microbiology and Immunology, University of South Carolina School of Medicine, Columbia, SC 29208, USA.
6. ⁶ Department of Internal Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
7. ⁷ Department of Medicine, University of Virginia-Schoolof Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
8. ⁸ UVA Comprehensive Cancer Center, University of Virginia-School of Medicine, Charlottesville, VA 22903, USA.
9. ⁹ Research Service, Richmond Veterans Administration Medical Center, Richmond, VA 23298, USA.

* Corresponding author. Email: jjryan@vcu.edu

Editor's summary

マスト細胞は、アレルギー性炎症および慢性気道炎症反応の重要なドライバーである。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）は、未知の機構による抗炎症作用を有する。Haqueらは、SSRIフルオキセチンが、自己分泌ATPシグナル伝達によって引き起こされるIgE受容体媒介マスト細胞活性化を阻害することを発見した。マウス骨髄由来の肥満細胞では、フルオキセチンはIgE媒介脱顆粒とATP関連性Ca²⁺流入、脱顆粒、およびサイトカイン分泌を阻害した。イエダニによるアレルギー性炎症のマウスモデルにおいて、フルオキセチンは肺機能を改善し、炎症を軽減した。これらの発見は、フルオキセチンがアレルギー性炎症におけるマスト細胞の活性化を低下させるために再利用される可能性があることを示唆している。—Amy E. Baek

要約

アレルギー疾患に対処する新しい治療選択肢が臨床的に必要とされている。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）は、抗炎症特性を有する抗うつ薬の一種である。われわれは、アレルギー性炎症の重要なエフェクターであるマスト細胞のIgE誘発機能に及ぼすSSRIフルオキセチンの効果を調べた。われわれは、マウスまたはヒトのマスト細胞をフルオキセチンで処理すると、IgEを介した脱顆粒、サイトカイン産生、炎症性脂質分泌、さらにマスト細胞活性化因子であるATPを介したシグナル伝達が減少することを示した。全身性アナフィラキシーのマウスモデルでは、フルオキセチンにより低体温症とサイトカイン産生が減少した。フルオキセチンはアレルギー性気道炎症のモデルにも効果があり、気管支の反応性と炎症を軽減した。これらのデータは、フルオキセチンがFcɛRI-ATPの正のフィードバックループを妨げることによりマスト細胞の活性化を抑制することを示しており、このSSRIがアレルギー疾患での使用に再利用される可能性を裏付けている。