変形性関節症ではレドックス活性のあるエンドソームがα5β1インテグリンシグナル伝達を仲介し、軟骨細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ産生を促進する

SCIENCE SIGNALING
31 Oct 2023 Vol 16, Issue 809
[DOI: 10.1126/scisignal.adf8299]

Michael Z. Miao^{1, 2, 3, 4}, Qian Peter Su⁵, Yang Cui¹, Edward M. Bahnson^{6, 7}, Gang Li^{8, 9}, Menglin Wang⁷, Yuchen Yang¹⁰, John A. Collins¹¹, Di Wu^{2, 12}, Qisheng Gu^{13, 14}, Susan Chubinskaya¹⁵, Brian O. Diekman^{1, 16}, Kenneth M. Yamada⁴, Richard F. Loeser^{1, *}

1. ¹ Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology and the Thurston Arthritis Research Center, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
2. ² Division of Oral and Craniofacial Health Sciences, Adams School of Dentistry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
3. ³ Curriculum in Oral and Craniofacial Biomedicine, Adams School of Dentistry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
4. ⁴ Cell Biology Section, National Institute of Dental and Craniofacial Research, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
5. ⁵ School of Biomedical Engineering, Faculty of Engineering and Information Technology, University of Technology Sydney, Sydney, NSW 2007, Australia.
6. ⁶ Department of Cell Biology and Physiology, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
7. ⁷ Division of Pharmacoengineering and Molecular Pharmaceutics, Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
8. ⁸ Department of Genome Sciences, University ofWashington, Seattle, WA 98195, USA.
9. ⁹ eScience Institute, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
10. ¹⁰ State Key Laboratory of Biocontrol, School of Ecology, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275, China.
11. ¹¹ Department of Orthopaedic Surgery, Sidney Kimmel Medical College, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107, USA.
12. ¹² Department of Biostatistics, Gillings School of Global Public Health, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA.
13. ¹³ Shanghai Institute of Immunity and Infection, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China.
14. ¹⁴ Department of Immunology, Université Paris Cité, Paris 75006, France.
15. ¹⁵ Department of Pediatrics, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.
16. ¹⁶ Joint Department of Biomedical Engineering, University of North Carolina at Chapel Hill and North Carolina State University, Raleigh, NC 27695, USA.

* Corresponding author. Email: richard_loeser@med.unc.edu

Editor's summary

細胞外マトリックスタンパク質の断片は、軟骨細胞を刺激してプロテアーゼを産生させ、それによって軟骨分解を永続化させる。Miaoらは、フィブロネクチン断片とそのインテグリン受容体の内在化によって、初代培養ヒト軟骨細胞が、マトリックスメタロプロテアーゼMMP-13の産生を増加するように誘導されることを見出した（GoldringによるFocusを参照）。この増加には、活性酸素種の産生部位であり、細胞内インテグリンシグナル伝達を維持するエンドソームであるレドキソソームの形成が必要であった。変形性関節症患者の軟骨では、これらのレドキソソームの形成が亢進していたことから、この機構が、関節炎の軟骨における破壊の悪循環に寄与していることが示唆される。—Annalisa M. VanHook

要約

インテグリンによって感知された機械的シグナルは、細胞外マトリックスを再構築するためのプロテアーゼを産生するように細胞を誘導する。過剰なプロテアーゼ産生は、変形性関節症などの多くの変性疾患で生じ、変形性関節症では、関節軟骨の分解が、インテグリンを活性化しうるマトリックスタンパク質断片の生成に関連する。われわれは、変形性関節症において、インテグリンシグナルがマトリックスの変化に応答してプロテアーゼ産生を促進する機構を検討した。初代培養ヒト軟骨細胞においてマトリックスタンパク質フィブロネクチン（FN）の断片を用いてα5β1インテグリンを活性化し、インテグリンとFN断片の複合体のエンドサイトーシスにより、マトリックスメタロプロテアーゼMMP-13の産生が促進されることを見出した。FN断片（インタクトなFNではなく）によるα5β1の活性化は、最初は細胞表面で、その後は初期エンドソームでの活性酸素種（ROS）産生を伴った。これらのROS産生エンドソーム（レドキソソームと呼ばれる）には、インテグリン-FN断片複合体、ROS産生酵素のNADPHオキシダーゼ2（NOX2）、MMP-13産生を促進するレドックス制御キナーゼのSRCが含まれた。対照的に、インタクトなFNはエンドサイトーシスされ、ROS産生を誘導することなく、リサイクリングエンドソームに輸送された。変形性関節症患者の関節軟骨では、SRCおよびNOX2複合体成分であるp67^phoxの量の増加が認められた。さらに、SRCとp67^phoxの初期エンドソームへの局在化促進が認められ、レドキソソームが、マトリックスの損傷に応答してインテグリンシグナルを伝達し、維持する可能性が示唆された。このシグナル伝達機構は、マトリックスを分解するプロテアーゼの産生を増幅するだけでなく、変形性関節症における進行する軟骨マトリックスの分解に寄与する自己永続的なサイクルを確立する。