哺乳類特異的Alex3/Gα_qタンパク質複合体がミトコンドリア輸送、樹状の複雑性、ニューロンの生存を調節する

SCIENCE SIGNALING
6 Feb 2024 Vol 17, Issue 822
[DOI: 10.1126/scisignal.abq1007]

Ismael Izquierdo-Villalba^{1, †, ‡}, Serena Mirra^{2, 3, 4, 5, 6, †}, Yasmina Manso^{2, 4, †}, Antoni Parcerisas^{2, 4, 7}, Javier Rubio¹, Jaume Del Valle^{4, 8}, Francisco J. Gil-Bea^{4, 9}, Fausto Ulloa^{2, 4}, Marina Herrero-Lorenzo², Ester Verdaguer^{2, 4}, Cristiane Benincá^{1, §}, Rubén D. Castro-Torres², Elena Rebollo¹, Gemma Marfany^{3, 5, 6}, Carme Auladell^{2, 4}, Xavier Navarro^{4, 8}, José A. Enríquez^{10, 11}, Adolfo López de Munain^{4, 9, 12}, Eduardo Soriano^{2, 4, *, ¶}, Anna M. Aragay^{1, *, ¶}

1. ¹ Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), Barcelona 08028, Spain.
2. ² Department of Cell Biology, Physiology and Immunology, and Institute of Neurosciences, University of Barcelona, Barcelona 08028, Spain.
3. ³ Department of Genetics, Microbiology and Statistics, University of Barcelona, Barcelona 08028, Spain.
4. ⁴ Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBER-CIBERNED), ISCIII, Madrid 28031, Spain.
5. ⁵ Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Raras (CIBER-CIBERER), ISCIII, Madrid 28031, Spain.
6. ⁶ Institut de Biomedicina-Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IBUB-IRSJD), Universitat de Barcelona, Barcelona 08028, Spain.
7. ⁷ Biosciences Department, Faculty of Sciences, Technology and Engineering, University of Vic, Central University of Catalonia (UVic-UCC); and Tissue Repair and Regeneration Laboratory (TR2Lab), Institut de Recerca i Innovació en Ciencies de la Vida i de la Salut a la Catalunya Central (IRIS-CC), 08500 Vic, Spain.
8. ⁸ Department of Cell Biology, Physiology and Immunology, and Institute of Neurosciences, Universitat Autonoma de Barcelona, Bellaterra, Barcelona 08193, Spain.
9. ⁹ Neurosciences Area, Biodonostia Health Research Institute, San Sebastián 20014, Spain.
10. ¹⁰ Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, Madrid 28029, Spain.
11. ¹¹ Centro de Investigación Biomédica en Red en Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBER-CIBERFES), Madrid 28031, Spain.
12. ¹² Neurology Department, Donostia University Hospital, San Sebastián 20014, Spain.

* Corresponding author. Email: aarbmc@ibmb.csic.es (A.M.A.); esoriano@ub.edu (E.S.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Kirby Neurobiology Center, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.

§ Present address: Department of Medicine, Endocrinology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA 90095, USA.

¶ These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

ニューロンの伸長した形態は、複数の細胞内区画でのエネルギー集約型過程を支援するためにミトコンドリアが長距離輸送されなければならないことを意味する。Izquierdo-Villalbaらは、ニューロン内のミトコンドリア輸送にGタンパク質Gα_qとミトコンドリアタンパク質Alex3の相互作用が必要であることを明らかにした。Gα_qは、順行性輸送を媒介するミトコンドリア輸送タンパク質へのAlex3の結合を促進した。CNS特異的Alex3欠損マウス由来のニューロンで恒常的活性型Gα_qを発現させることによって、ミトコンドリアの輸送と分布、樹状分枝におけるAlex3の役割にGα_qが必要であることが明らかになった。これらの結果は、Gα_q共役受容体の活性がGα_q/Alex3複合体を介してニューロン内のミトコンドリア輸送に影響しうるという興味深い可能性を浮き彫りにするものである。—Wei Wong

要約

ミトコンドリアの動態と輸送は、神経伝達と神経活動に必要なエネルギーを供給するために必須である。われわれは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）とGタンパク質がミトコンドリアの動態と輸送を調節する仕組みを調べた。Gα_qを活性化させると、標準的なPLCβ下流経路とは独立した機構を介してニューロン内のミトコンドリア輸送が阻害された。ミトプロテオーム解析では、Gα_qが真獣類特異的ミトコンドリアタンパク質armadillo repeat-containing X-linked protein 3（Alex3）および樹状突起と軸索に沿ったミトコンドリ輸送に関与するモータータンパク質のアダプターとして機能するMiro1/Trak2複合体と相互作用することが明らかにされた。われわれは、CNS特異的Alex3ノックアウトマウス系統を作製することによって、ニューロン内のミトコンドリア輸送と樹状突起の成長に対するGα_qの作用にAlex3が必要であることを実証した。Alex3欠損マウスでは、小胞体ストレス応答タンパク質の存在量の変化、ニューロン死の増加、運動ニューロンの消失、および重度の運動障害がみられた。これらのデータは、哺乳類特異的なAlex3/Gα_qミトコンドリア複合体が存在し、これがGPCRによるミトコンドリア輸送とニューロン死の調節を可能にすることを明らかにしている。