Cbl-bは強い緊張性T細胞受容体シグナル伝達を経験するナイーブCD8⁺ T細胞の応答性を緩和する

SCIENCE SIGNALING
6 Feb 2024 Vol 17, Issue 822
[DOI: 10.1126/scisignal.adh0439]

Joel Eggert¹, Wendy M. Zinzow-Kramer¹, Yuesong Hu², Elizabeth M. Kolawole³, Yuan-Li Tsai⁴, Arthur Weiss⁴, Brian D. Evavold³, Khalid Salaita², Christopher D. Scharer⁵, Byron B. Au-Yeung^{1, *}

1. ¹ Division of Immunology, Lowance Center for Human Immunology, Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.
2. ² Department of Chemistry, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.
3. ³ Department of Pathology, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT 84112, USA.
4. ⁴ Rosalind Russell and Ephraim P. Engleman Rheumatology Research Center, Departments of Medicine and of Microbiology and Immunology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
5. ⁵ Department of Microbiology and Immunology, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.

* Corresponding author. Email: byron.au-yeung@emory.edu

Editor's summary

末梢のナイーブT細胞は、構成的にさまざまな量の緊張性T細胞受容体（TCR）シグナル伝達を経験する。Eggertらは、このベースラインTCRシグナル伝達がナイーブCD8⁺ T細胞の抗原に対する応答性にどのような影響を与えるかを明らかにした。大量の緊張性TCRシグナル伝達はアゴニストTCR刺激に対する応答性低下をもたらし、これはTCRシグナル伝達の阻害剤であるユビキチンリガーゼCbl-bの量の増加と関連した。Cbl-bの欠損により、応答性が部分的に回復した。これらの結果は、強力な緊張性TCRシグナル伝達に直面した際にナイーブT細胞の応答性を抑制する負のフィードバックループを明らかにした。—Wei Wong

要約

ナイーブT細胞は、二次リンパ器官において主要組織適合性複合体（MHC）によって提示される自己抗原に応答して、緊張性T細胞受容体（TCR）シグナル伝達を経験する。われわれは、比較的弱いまたは強い緊張性TCRシグナルが外来抗原による刺激に対するナイーブCD8⁺ T細胞の応答にどのような影響を与えるかを調べた。ナイーブCD8⁺ T細胞において緊張性TCRシグナル伝達のトランスジェニックレポーターであるNur77-GFPが不均一に発現したことは、緊張性TCRシグナル伝達の強度や持続時間が可変であることを示唆する。急性刺激されたT細胞に関連する遺伝子の発現はNur77-GFP^HI細胞で増加したが、これらの細胞はNur77-GFP^LO細胞と比較してアゴニストTCR刺激に対して低応答であった。この応答性低下は、活性化マーカー発現の減少と、IFN-γおよびIL-2分泌の減少として現れた。TCRシグナル伝達の負の制御因子であるユビキチンリガーゼCbl-bのタンパク質量は、Nur77-GFP^LO細胞よりもNur77-GFP^HI細胞の方が多く、Cbl-b欠損によりNur77-GFP^HI細胞の応答性が部分的に回復した。われわれのデータは、以前に経験した緊張性TCRシグナル伝達の累積効果がナイーブCD8⁺ T細胞の応答性を再調整することを示唆する。これらの変化には、遺伝子発現の変化や部分的にCbl-bに依存する負の制御が含まれる。この細胞内在性の負のフィードバックループにより、免疫系はより高い自己応答性を持つナイーブCD8⁺ T細胞を抑制できる可能性がある。