異なるタンパク質間相互作用がTCRおよび4-1BBドメイン含有CARによって媒介されるシグナル伝達の基になる

SCIENCE SIGNALING
5 Mar 2024 Vol 17, Issue 826
[DOI: 10.1126/scisignal.add4671]

Samuel A. Ritmeester-Loy¹, Isabella H. Draper¹, Eric C. Bueter¹, Jonathan D. Lautz¹, Yue Zhang-Wong², Joshua A. Gustafson^{2, 3}, Ashley L. Wilson^{2, 3}, Chenwei Lin⁴, Philip R. Gafken⁴, Michael C. Jensen^{2, 3, 5}, Rimas Orentas^{2, 5}, Stephen E. P. Smith^{1, 5, 6, *}

1. ¹ Center for Integrative Brain Research, Seattle Children's Research Institute, Seattle, WA 98101, USA.
2. ² Ben Towne Center for Childhood Cancer Research, Seattle Children's Research Institute, Seattle, WA 98101, USA.
3. ³ Seattle Children's Therapeutics, Seattle Children's Research Institute, Seattle, WA 98101, USA.
4. ⁴ Proteomics and Metabolomics Facility, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA 98101, USA.
5. ⁵ Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA 98101, USA.
6. ⁶ Graduate Program in Neuroscience, University of Washington, Seattle, WA 98101, USA.

* Corresponding author. Email: seps@uw.edu

Editor's summary

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、一部のがんに対して効果的な治療法である。しかしながら、そのシグナル伝達経路をより深く理解することは、その有効性を高めるのに役立つであろう。Ritmeester-Loyらは、健常ドナーから生成されたCAR T細胞におけるCAR刺激によって誘導されるタンパク質間相互作用を同定および定量した。著者らは、CARと内在性T細胞受容体の両方によって誘導されるタンパク質間相互作用を特徴づけるだけでなく、CARに特異的な一連のタンパク質間相互作用を同定した。CAR T細胞の活性化の度合いはバッチごとに異なったが、シグナル伝達強度と相関しており、主要なシグナル伝達成分の変動がCAR T細胞のパフォーマンスを調節する可能性があることを示唆した。—John F. Foley

要約

細胞は、活性に依存したタンパク質間相互作用に依存して生物学的シグナルを伝達する。4-1BB共刺激ドメインを含むキメラ抗原受容体（CAR）T細胞の場合、受容体の結合は、T細胞受容体（TCR）媒介シグナル伝達によって刺激されるものと同様のタンパク質複合体の形成を刺激すると考えられているが、タンパク質相互作用を媒介する結合ドメインの数と種類は、CARとTCRで異なる。今回われわれは、第二世代のCD19指向性4-1BB: ζ CAR（bbζCARと呼ばれる）の共免疫沈降質量分析を行い、標的結合後に共会合を増加させる128個のタンパク質を同定した。われわれは、定量的多重共免疫沈降法によって活性誘導性TCRおよびCARシグナロソームを比較し、bbζCARの結合がタンパク質相互作用の2つのモジュールの活性化につながることを示した。1つはTCRシグナル伝達に類似し、TCRと比較してbbζCARにより弱く結合しており、もう1つはTRAFシグナル伝達複合体から構成され、TCRには結合しなかった。サイトカインIL-2の産生におけるバッチ間および個体間の変動は、タンパク質ネットワーク活性化の大きさの違いと相関していた。将来のCAR T細胞製造プロトコルでは、これらのシグナロソーム活性化マーカーをモニターすることで生物学的変動を測定し、最終的には制御できる可能性がある。