eEF1A2はオーロラキナーゼAのPTEN-GSK3β-SCF複合体依存性分解を促進し、乳がんでは不活性化されている

SCIENCE SIGNALING
5 Mar 2024 Vol 17, Issue 826
[DOI: 10.1126/scisignal.adh4475]

Warapen Treekitkarnmongkol¹, Luisa M. Solis¹, Deivendran Sankaran¹, Mihai Gagea², Pankaj K. Singh³, Ragini Mistry⁴, Tristian Nguyen¹, Kazuharu Kai¹, Jiajun Liu⁵, Kaori Sasai⁶, Yoshimi Jitsumori⁶, Jianwen Liu⁵, Norio Nagao⁷, Fabio Stossi⁴, Michael A. Mancini⁴, Ignacio I. Wistuba¹, Alastair M. Thompson⁸, Jonathan M. Lee⁹, Juan Cadiñanos^{10, 11}, Kwong-Kwok Wong¹², Catherine M. Abbott¹³, Aysegul A. Sahin¹⁴, Suyu Liu¹⁵, Hiroshi Katayama^{1, 6, *}, Subrata Sen^{1, *}

1. ¹ Department of Translational Molecular Pathology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
2. ² Department of Veterinary Medicine and Surgery, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
3. ³ Center for Translational Cancer Research, Texas A&M Health Science Center, Institute of Biosciences and Technology, Houston, TX 77030, USA.
4. ⁴ Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
5. ⁵ State Key Laboratory of Bioreactor Engineering, Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, PR China.
6. ⁶ Department of Molecular Oncology, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama 700-8558, Japan.
7. ⁷ Department of Life and Environmental Sciences, Prefectural University of Hiroshima, Shobara, 727-0023, Japan.
8. ⁸ Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
9. ⁹ Department of Biochemistry, Microbiology and Immunology, Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ottawa, ON K1H 8M5, Canada.
10. ¹⁰ Fundación Centro Médico de Asturias, 33193 Oviedo, Spain.
11. ¹¹ Instituto de Medicina Oncológica y Molecular de Asturias (IMOMA), 33193 Oviedo, Spain.
12. ¹² Department of Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
13. ¹³ Centre for Genomic & Experimental Medicine, MRC Institute of Genetics and Molecular Medicine, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XU, UK.
14. ¹⁴ Department of Pathology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
15. ¹⁵ Department of Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

* Corresponding author. Email: hkatayama@mdanderson.org (H.K.); ssen@mdanderson.org (S.S.)

Editor's summary

タンパク質合成因子eEF1Aのアイソフォームは、腫瘍増殖を促進することもあれば、抑制することもある。Treekitkarnmongkolらは、eEF1A2が腫瘍抑制因子PTENと協力して細胞周期を抑止することを見出した。eEF1A2とPTENの相互作用によって、細胞周期の有糸分裂前の段階で、キナーゼのGSK3β、分裂期キナーゼのオーロラA、ユビキチンリガーゼ複合体のSCFから成る複合体が形成された。GSK3βによって特定部位がリン酸化されると、SCF複合体によってオーロラAに分解の目印が付けられ、有糸分裂の進行が抑制された。これに応じて、PTEN欠損乳がんではオーロラAがより安定で存在量が多く、増殖の促進が認められた。PTENの抑制を解除し、オーロラAを阻害する2剤併用療法により、マウスにおいて腫瘍増殖が抑制されたことから、PTEN欠損乳がん患者に対する治療戦略の候補が示唆された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

翻訳伸長因子eEF1Aはタンパク質合成を促進する。METTL13によってメチル化されると活性が高まり、腫瘍増殖を支持する。しかし、一部のがんでは、eEF1Aアイソフォームの高い存在量が良好な予後と関連している。今回われわれは、eEF1A2はMETTL13またはホスファターゼPTENとの相互作用に応じて、それぞれ発がん機能または腫瘍抑制機能を示すことを見出した。METTL13とPTENは、同じ構造ドメインでeEF1A2との相互作用を競合する。PTENと結合したeEF1A2は、細胞周期のS期およびG2期で、有糸分裂を促進するオーロラキナーゼAのユビキチン化と分解を促進した。eEF1A2は、SKP1-CUL1-FBXW7（SCF）ユビキチンリガーゼ複合体、キナーゼGSK3β、オーロラAの間の相互作用を橋渡し、それによって、オーロラAのFBXW7に認識されるデグロン部位のリン酸化を促進した。マウスにおいてEef1a2またはPtenを遺伝的に欠損させると、乳腺腫瘍でオーロラAの存在量が増加し、細胞周期が促進され、これは患者から得た乳がん組織において確認された。PTENに対する抑制性シグナル伝達を緩和し、FBXW7発現を増加させるフィメピノスタット（fimepinostat）を用いたこの経路の再活性化と、アリセルチブ（alisertib）によるオーロラAの阻害を併用すると、培養中の乳がん細胞増殖とin vivoの腫瘍増殖が抑制された。これらの結果は、乳がんにおいてeEF1A2が果たす、治療として利用可能な腫瘍抑制の役割を示すものである。