MCTP1は神経内分泌分化とEMTを誘導することによってアンドロゲン除去後の前立腺がん細胞の悪性度を高める

SCIENCE SIGNALING
11 Jun 2024 Vol 17, Issue 840
DOI: 10.1126/scisignal.adc9142

Yen-Nien Liu¹, Wei-Yu Chen^{2, 3}, Hsiu-Lien Yeh¹, Wei-Hao Chen¹, Kuo-Ching Jiang¹, Han-Ru Li¹, Phan Vu Thuy Dung¹, Zi-Qing Chen⁴, Wei-Jiunn Lee^{5, 6, 7}, Michael Hsiao⁸, Jiaoti Huang⁹, Yu-Ching Wen^{5, 10, 11, *}

1. ¹ Graduate Institute of Cancer Biology and Drug Discovery, College of Medical Science and Technology, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
2. ² Department of Pathology, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
3. ³ Department of Pathology, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
4. ⁴ Division of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
5. ⁵ Department of Urology, School of Medicine, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
6. ⁶ Department of Medical Education and Research, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei 11696, Taiwan.
7. ⁷ Cancer Center, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei 11696, Taiwan.
8. ⁸ Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei 11529, Taiwan.
9. ⁹ Department of Pathology, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.
10. ¹⁰ Department of Urology, Wan Fang Hospital, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.
11. ¹¹ TMU Research Center of Urology and Kidney, Taipei Medical University, Taipei 11031, Taiwan.

* Corresponding author. Email: 95207@w.tmu.edu.tw

Editor's summary

アンドロゲン除去療法は、前立腺がんの治療に用いられるが、臨床転帰が不良な高悪性度の神経内分泌サブタイプへの分化を誘導する可能性がある。Liuらは、推定Ca²⁺センサーであるMCTP1が、前立腺がんにおける神経内分泌分化に果たす役割を明らかにした。MCTP1はヒト前立腺腫瘍に豊富に存在し、前立腺がん細胞におけるその発現は、転写因子ZBTB46、FOXA2およびHIF1Aによって低酸素依存的に刺激された。MCTP1の発現によって腫瘍進行と上皮間葉転換が促進されたことから、MCTP1を標的とすることにより、前立腺がんにおける神経内分泌分化が阻害できる可能性が示唆された。—Amy E. Baek

要約

神経内分泌前立腺がん（PCa）（NEPC）は、予後不良を伴う高悪性度のサブタイプであり、アンドロゲン除去療法（ADT）の後に生じる可能性がある。われわれは、ADTが進行PCaにおいて神経内分泌分化を誘導するときの分子機構を検討した。Ca²⁺感知機能が推定され、複数のCa²⁺結合C2ドメインを有する膜貫通タンパク質1（MCTP1）が、進行PCa患者の検体において豊富に存在することがわかった。MCTP1は、EMT関連転写因子であるZBTB46、FOXA2およびHIF1Aの発現に関連した。MCTP1の存在量増加は、PC3前立腺がん細胞の遊走と神経内分泌分化を促進し、ADT後のC4-2 PCa細胞ではSNAI1依存性EMTと関連した。ZBTB46はFOXA2およびHIF1Aと相互作用し、低酸素依存的にMCTP1の存在量を増加させた。MCTP1はCa²⁺シグナル伝達とAKT活性化を刺激し、EMTおよび神経内分泌マーカーのSNAI1依存性発現を増加させることによって、EMTと神経内分泌分化を促進したが、これらの作用はMCTP1のノックダウンにより阻害された。以上のデータは、まれな高悪性度の前立腺がんサブタイプを維持する上で、Ca²⁺に対する応答を介したMCTP１の発がん性の役割を示唆しており、MCTP１が治療標的となる可能性があることを示唆している。