BAP1欠損ぶどう膜黒色腫細胞の遅い増殖はS6シグナル伝達の抑制および栄養ストレス抵抗性と関連する

SCIENCE SIGNALING
11 Jun 2024 Vol 17, Issue 840
DOI: 10.1126/scisignal.adn8376

Vivian Chua^{1, 2, 3}, Melisa Lopez-Anton⁴, Mizue Terai^{5, 6}, Ryota Tanaka^{5, 7}, Usman Baqai¹, Timothy J. Purwin¹, Jelan I. Haj¹, Francis J. Waltrich Jr¹, Isabella Trachtenberg¹, Kristine Luo¹, Rohith Tudi¹, Angela Jeon¹, Anna Han⁸, Inna Chervoneva⁹, Michael A. Davies¹⁰, Julio A. Aguirre-Ghiso^{11, 12, 13, 14, 15}, Takami Sato^{5, 6}, Andrew E. Aplin^{1, 6, *}

1. ¹ Department of Pharmacology, Physiology, and Cancer Biology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107 USA.
2. ² School of Medical and Health Sciences, Edith Cowan University, Joondalup, Perth, WA 6027 Australia.
3. ³ Centre for Precision Health, Edith Cowan University, Joondalup, Perth, WA 6027 Australia.
4. ⁴ Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, Department of Otolaryngology, Department of Oncological Sciences, Black Family Stem Cell Institute, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029 USA.
5. ⁵ Department of Medical Oncology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107 USA.
6. ⁶ Sidney Kimmel Cancer Center, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107 USA.
7. ⁷ Department of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery, Osaka Metropolitan University, Osaka, 545-8585 Japan.
8. ⁸ Department of Food Science and Human Nutrition, Jeonbuk National University, Jeonju, Jeollabuk-do 54896, Republic of Korea.
9. ⁹ Division of Biostatistics, Department of Pharmacology, Physiology, and Cancer Biology, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107 USA.
10. ¹⁰ Department of Melanoma Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030 USA.
11. ¹¹ Department of Cell Biology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461 USA.
12. ¹² Cancer Dormancy and Tumor Microenvironment Institute, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461 USA.
13. ¹³ Montefiore Einstein Cancer Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461 USA.
14. ¹⁴ Gruss-Lipper Biophotonics Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461 USA.
15. ¹⁵ Ruth L. and David S. Gottesman Institute for Stem Cell Research and Regenerative Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461 USA.

* Corresponding author. Email: andrew.aplin@jefferson.edu

Editor's summary

タンパク質BAP1の欠損は、眼内腫瘍であるぶどう膜黒色腫（UM）の転移の進行と関連する。Chuaらは、UM細胞株と患者サンプルでこのつながりについて調べた。BAP1またはその脱ユビキチン化酵素機能を欠損させると、UM細胞および腫瘍において、増殖が抑制され、タンパク質S6に媒介されるシグナル伝達が減少した。このS6シグナル伝達の減少は、アミノ酸欠乏中の細胞生存率の増加と相関した。栄養素の欠乏は転移過程によくみられる種類のストレスであることから、これらの知見は、BAP1の欠損が転移中のUM細胞の生存を支えている可能性を示すものである。—Leslie K. Ferrarelli

要約

ぶどう膜黒色腫（UM）は、成人で最も致死率の高い眼がんである。UM腫瘍におけるBRCA1関連タンパク質1（BAP1）をコードする遺伝子の不活性化変異および／または発現欠失は、転移のリスク増加と関連する。このリスクの根底にある機構を調べるために、われわれはBAP1欠損の機能的帰結を探索した。変異型BAP1を発現するUM細胞株は、培養でもin vivoでも、野生型BAP1を発現するUM細胞株よりも増殖が遅かった。BAP1の再構成によりBAP1欠損細胞の細胞増殖を回復させるための能力には、BAP1の脱ユビキチン酵素活性が必要であった。プロテオミクス解析では、リボソームタンパク質S6とその上流調節因子p70S6K1のリン酸化が、BAP1欠損細胞において野生型細胞とBAP1再構成細胞のいずれよりも減少していることが示された。さらに、p70S6K1を発現させるとS6のリン酸化とBAP1欠損UM細胞の増殖が促進された。これらの知見と一致して、BAP1変異型原発UM腫瘍ではp70S6K1標的遺伝子の発現量が減少しており、マウスの肝臓（UMの主な転移部位）に移植されたBAP1変異型患者由来異種移植片（PDX）では、S6リン酸化が減少しており、野生型PDXよりも増殖が遅かった。BAP1欠損UM細胞では、アミノ酸欠乏に対する抵抗性も高まっており、これはS6のリン酸化の減少に関連していた。これらの研究は、BAP1欠損がS6のリン酸化の調節を介してUM細胞の増殖を遅らせることを示している。これらの特徴は、アミノ酸欠乏中の生存を確実にすることによって、転移と関連している可能性がある。