Gタンパク質共役受容体のエンドサイトーシスはβ-アレスチンシグナル伝達に時空間的バイアスを生み出す

SCIENCE SIGNALING
25 Jun 2024 Vol 17, Issue 842
DOI: 10.1126/scisignal.adi0934

András D. Tóth^{1, 2, 3, †}, Bence Szalai^{1, 2, †, ‡}, Orsolya T. Kovács², Dániel Garger^{2, 4}, Susanne Prokop², Eszter Soltész-Katona¹, András Balla^{2, 5}, Asuka Inoue⁶, Péter Várnai^{2, 5}, Gábor Turu^{1, 2, *}, László Hunyady^{1, 2, *}

1. ¹ Institute of Molecular Life Sciences, Centre of Excellence of the Hungarian Academy of Sciences, HUN-REN Research Centre for Natural Sciences, Magyar tudósok körútja 2, H-1117 Budapest, Hungary.
2. ² Department of Physiology, Faculty of Medicine, Semmelweis University, Tűzoltó utca 37-47, H-1094 Budapest, Hungary.
3. ³ Department of Internal Medicine and Haematology, Semmelweis University, Szentkirályi utca 46, H-1088 Budapest, Hungary.
4. ⁴ Computational Health Center, Helmholtz Munich, Ingolstaedter Landstraße 1, 85764 Neuherberg, Germany.
5. ⁵ HUN-REN-SE Laboratory of Molecular Physiology, Hungarian Research Network, Tűzoltó utca 37-47, H-1094 Budapest, Hungary.
6. ⁶ Molecular and Cellular Biochemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, 6-3, Aoba, Aramaki, Aoba-ku, Sendai, Miyagi, 980-8578 Japan.

* Corresponding author. Email: turu.gabor@ttk.hun-ren.hu (G.T.); hunyady.laszlo@ttk.hun-ren.hu (L.H.)

† These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Turbine Ltd., H-1027 Budapest, Bem József utca 9, Hungary.

Editor's summary

GPCRのバイアス型アゴニストは、Gタンパク質またはβ-アレスチンのいずれかを介してシグナル伝達を刺激する。このことは、一方の経路が治療的で、もう一方が副作用を引き起こす場合に臨床的に重要である。Tóthらは、アンジオテンシンII受容体AT₁Rおよび他のGPCRのエンドサイトーシスが、β-アレスチン経路を介したシグナル伝達の強度を決定することを発見した。エンドサイトーシスを阻害すると、完全なアゴニストによって生成されるものと似た、弱いβ-アレスチンバイアス型アゴニストからの応答が誘発された。結果として、β-アレスチンシグナル伝達におけるリガンドの有効性は、別個のアゴニストによる細胞膜での異なる受容体コンフォメーションの誘導よりも、時空間制御によって決定される可能性がある。これらの知見は、より効果的に望ましい治療応答のみを生み出すGPCR標的薬の開発につながる可能性がある。—John F. Foley

要約

Gタンパク質共役受容体の異なる活性型コンフォメーションの安定化は、バイアス型アゴニストとバランス型アゴニストの多様な有効性の根底にあると考えられている。ここでは、アンジオテンシンIIタイプ1受容体（AT₁R）アゴニストによるシグナル伝達物質の活性化プロファイリングにより、β-アレスチン結合の程度と動態はリガンド依存的に大きな違いを示すが、受容体の内部移行が阻害されるとこの違いは失われることが明らかになった。AT₁Rのエンドサイトーシスが阻害されると、β-アレスチン経路の弱い不完全なアゴニストでさえ、完全またはほぼ完全なアゴニストとして作用し、受容体のコンフォメーションのみがβ-アレスチンの動員を決定するわけではないことを示唆した。β-アレスチン移行のリガンド依存的な変動は、細胞膜よりもエンドソームではるかに大きく、β-アレスチン経路におけるリガンドの有効性が時空間的に決定されることを示した。実験による検討と数理モデリングにより、複数の要因がエンドソーム受容体とβ-アレスチンの結合に及ぼすアゴニストの作用を同時に形成し、その結果、機能選択性の程度が決定されることが実証された。リガンド解離速度とGタンパク質の活性は、受容体とβ-アレスチンの相互作用に対して特に強く、エンドサイトーシス依存的な影響を及ぼした。また、持続的なβ-アレスチン結合をもつ他の2つの受容体、V₂バソプレシン受容体と変異型β₂-アドレナリン受容体のアゴニスト効果はエンドサイトーシスによって制御されることも示された。エンドサイトーシスがない場合、β-アレスチン2の結合におけるアゴニスト依存的な変動は著しく減少した。これらの結果は、エンドサイトーシスがGPCRシグナル伝達の時空間的バイアスを決定し、より有効で機能選択的な化合物の開発に役立つことを示唆する。