ヒト単球ではグルコース-酸素の欠乏がHMGCR機能とRac1のプレニル化を抑制し、NLRP3インフラマソームを活性化している

SCIENCE SIGNALING
16 Jul 2024 Vol 17, Issue 845
[DOI: 10.1126/scisignal.add8913]

Nora Raulien^{1, 2, †}, Kathleen Friedrich^{1, †}, Sarah Strobel¹, Stefanie Raps¹, Friederike Hecker¹, Matthias Pierer¹, Erik Schilling¹, Elke Lainka³, Tilmann Kallinich⁴, Sven Baumann⁵, Katarina Fritz-Wallace^{5, ‡}, Ulrike Rolle-Kampczyk⁵, Martin von Bergen^{5, 6, 7}, Achim Aigner⁸, Alexander Ewe⁸, Georg Schett^{9, 10}, Michael Cross¹¹, Manuela Rosso^{l1, 12, †}, Ulf Wagner^{1, *, †}

1. ¹ Division of Rheumatology, Department of Endocrinology, Nephrology, Rheumatology, Leipzig University, Leipzig, Germany.
2. ² Institute of Anatomy, University Leipzig, Leipzig, Germany.
3. ³ Department of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Liver Transplantation, University Children's Hospital Essen, Essen, Germany.
4. ⁴ Department of Pediatric Respiratory Medicine, Immunology and Critical Care Medicine, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany.
5. ⁵ Department of Molecular Systems Biology, Helmholtz Centre for Environmental Research GmbH, Leipzig, Germany.
6. ⁶ Institute for Biochemistry, Faculty of Life Sciences, Leipzig University, Leipzig, Germany.
7. ⁷ German Centre for Integrative Biodiversity Research (iDiv) Halle-Jena-Leipzig, Leipzig, Germany.
8. ⁸ Rudolf-Boehm-Institute for Pharmacology and Toxicology, Clinical Pharmacology, Faculty of Medicine, Leipzig University, Leipzig, Germany.
9. ⁹ Department of Internal Medicine 3 - Rheumatology and Immunology, Friedrich-Alexander University (FAU) Erlangen-Nürnberg and Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Germany.
10. ¹⁰ Deutsches Zentrum Immuntherapie, Friedrich-Alexander University (FAU) Erlangen-Nürnberg and Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Germany.
11. ¹¹ Leipzig Medical Center, Clinic for Hematology and Cell Therapy, University Clinic Leipzig, Leipzig, Germany.
12. ¹² Molecular Immunology, Faculty of Health Sciences, Brandenburg Technische Universität Cottbus-Senftenberg, Senftenberg, Germany.
13. ^* Corresponding author. Email: ulf.wagner@medizin.uni-leipzig.de
14. ^† These authors contributed equally to this work.
15. ^‡ Present address: Proteomics Unit (PROBE), Department of Biomedicine, University of Bergen, 5007 Bergen, Norway.

Editor's summary

炎症性サイトカインであるIL-1βは、NLRP3インフラマソームの活性化を受けて単球から分泌される。Raulienらは、感染および炎症中に認められることが多いグルコース-酸素の欠乏により、NLRP3インフラマソームが活性化されることを見いだした。グルコース-酸素の欠乏はヒト単球においてHMG-CoA還元酵素を阻害し、これがGTPアーゼであるRac1の脂質修飾を妨げ、その結果、NLRP3インフラマソームの活性化とIL-1βの産生が生じた。メバロン酸キナーゼ欠損症患者の細胞では、グルコース-酸素の欠乏に対する炎症反応が増強していることから、Rac1のプレニル化を標的にすることでこの自己免疫疾患を治療できる可能性が示唆された。—John F. Foley

要約

炎症部位では低酸素状態と低グルコース状態が同時に生じていることが多い。グルコース-酸素の欠乏によって単球とマクロファージではNLRP3インフラマソームの会合が刺激され、炎症促進性サイトカインであるIL-1βが産生される。われわれは、グルコース欠乏と低酸素状態が同時に生じることで、メバロン酸キナーゼ経路の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素（HMGCR）の機能が抑制され、NLRP3インフラマソームが活性化されることを見いだした。HMGCRは、タンパク質のプレニル化と脂質膜への組み込みに必要な、ゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）の合成に関与している。グルコース-酸素の欠乏下では、GGPP合成が低下し、それにより低分子量GTPaseであるRac1のプレニル化が抑制され、足場タンパク質IQGAP1に対する非プレニル化Rac1の結合が増加して、NLRP3インフラマソームの活性化が亢進していた。メバロン酸キナーゼ欠損症またはマックル・ウェルズ症候群によりメバロン酸経路が障害されている患者の単球は、対照者の単球と比べ、酸素およびグルコース供給の制限に応答して一層多くのIL-1βを放出していた。このように、グルコース-酸素の欠乏下でHMGCR阻害によりGGPP合成が抑制されることで、通常はRac1のプレニル化により抑制されている本来の炎症性自然免疫応答が生じていた。われわれは、このような機構が炎症性自己免疫疾患にも関わっていることを提唱する。