K_v1.3誘導性過分極はカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの効率的な溶解複製に必要である

SCIENCE SIGNALING
16 Jul 2024 Vol 17, Issue 845
[DOI: 10.1126/scisignal.adg4124]

Holli Carden¹, Katherine L. Harper¹, Timothy J. Mottram¹, Oliver Manners¹, Katie L. Allott¹, Mark L. Dallas², David J. Hughes³, Jonathan D. Lippiat⁴, Jamel Mankouri¹, Adrian Whitehouse^{1, 5, *}

1. ¹ School of Molecular and Cellular Biology and Astbury Centre for Structural Molecular Biology, University of Leeds, LS2 9JT Leeds, UK.
2. ² School of Pharmacy, University of Reading, RG6 6AP Reading, UK.
3. ³ Biomedical Sciences Research Complex, School of Biology, University of St Andrews, North Haugh, KY16 9ST St Andrews, UK.
4. ⁴ School of Biomedical Sciences, Faculty of Biological Sciences, University of Leeds, LS2 9JT Leeds, UK.
5. ⁵ Department of Biochemistry and Microbiology, Rhodes University, Grahamstown 6140, South Africa.
6. ^* Corresponding author. Email: a.whitehouse@leeds.ac.uk

Editor's summary

カポジ肉腫は、B細胞に優先的に感染するカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）によって引き起こされる。Cardenらは、活発なウイルス複製が起こるKSHVの溶解期におけるB細胞の電位依存性K⁺チャネルK_v1.3の役割を同定した。KSHVは溶解複製時にK_v1.3チャネルの存在量と活性を増加させた。KSHVがコードする初期タンパク質RTAの過剰発現は、K_v1.3をコードするmRNAの転写を誘導するのに十分であった。K_v1.3は、KSHVの溶解複製に必要なCa²⁺流入を可能にする過分極膜電位を維持した。これらの結果は、K_v1.3がKSHVによって引き起こされる悪性腫瘍の治療における潜在的な標的であることを示唆する。—Amy E. Baek

要約

カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）は、カポジ肉腫の発症に直接関連する発がん性ヘルペスウイルスである。KSHVはB細胞に潜伏感染を起こし、これが再活性化して溶解複製を開始し、感染性ウイルス粒子を産生する。薬理学的および遺伝学的サイレンシング手法を用いて、B細胞の電位依存性K⁺チャネルK_v1.3がKSHV溶解複製を促進することを示した。KSHVの複製および転写活性化因子（RTA）タンパク質は K_v1.3の存在量を増加させ、K⁺チャネル活性の増強とB細胞膜の過分極をもたらした。K_v1.3活性の増強は細胞内Ca²⁺流入を促進し、Ca²⁺駆動によるKSHV RTAおよび活性化T細胞の宿主核因子（NFAT）タンパク質の核局在をもたらし、その後NFAT1標的遺伝子の発現を増加させた。KSHV溶解複製および感染性ウイルス粒子の産生は、K_v1.3阻害剤またはサイレンシングによって阻害された。これらの知見は、K_v1.3がKSHV溶解複製を正常に完了するための鍵となる、創薬可能な宿主因子であることを強調する。