キナーゼITKがCa²⁺に媒介されるスイッチを調節してT_H17およびT_regの細胞分化の均衡を保つ

SCIENCE SIGNALING
23 Jul 2024 Vol 17, Issue 846
[DOI: 10.1126/scisignal.adh2381]

Orchi Anannya¹, Weishan Huang^{1, 2}, Avery August^{1, 3, 4, 5, *}

1. ¹ Department of Microbiology and Immunology, College of Veterinary Medicine, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
2. ² Department of Pathobiological Sciences, School of Veterinary Medicine, Louisiana State University, Baton Rouge, LA 70803, USA.
3. ³ Cornell Center for Immunology, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
4. ⁴ Cornell Institute of Host-Microbe Interactions and Disease, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
5. ⁵ Cornell Center for Health Equity, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
6. ^* Corresponding author. Email: averyaugust@cornell.edu

Editor's summary

T細胞受容体（TCR）シグナル伝達の強度は、ナイーブT細胞が炎症性T_H17細胞に分化するか抗炎症性T_reg細胞に分化するかを決定する。Anannyaらは、マウスにおいて、TCRとの会合によって活性化されるキナーゼITKがこれらの細胞運命に影響するかどうかを調べた。ITKを阻害すると、アレルギー性炎症時の肺でT_reg:T_H17比が増大した。さらに、T_H17誘導条件下で培養されたナイーブT細胞のITKを阻害すると、機能的にも転写的にもT_reg細胞に似た細胞へと分化した。この細胞運命のスイッチは、Ca²⁺シグナル伝達を誘導するITKの能力に依存した。このように、ITKに依存してCa²⁺に媒介されるスイッチがT_H17細胞とT_reg細胞の均衡を微調整している。—Annalisa M. VanHook

要約

炎症性17型ヘルパーT（T_H17）細胞と抗炎症性制御性T（T_reg）細胞の均衡は、健康および疾患における免疫恒常性にきわめて重要である。ナイーブCD4⁺ T細胞のT_H17細胞およびT_reg細胞への分化はT細胞受容体（TCR）シグナル伝達に依存し、これはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）およびCa²⁺シグナル伝達を刺激するインターロイキン2誘導性T細胞キナーゼ（ITK）によって部分的に媒介される。本稿でわれわれは、ITK活性の非存在下において、T_H17誘導条件下で培養されたマウスナイーブCD4⁺ T細胞がT_reg転写因子Foxp3を発現し、T_H17細胞へ発達しなかったことを報告する。さらに、in vivoでアレルギー性炎症時にITKを阻害すると、肺でのT_reg:T_H17比が増大した。このように転換されたFoxp3⁺ T_reg様細胞は、抑制機能を呈し、分化した誘導性T_reg（iT_reg）細胞に似たトランスクリプトームプロファイルがみられたが、クロマチンアクセシビリティプロファイルはT_H17細胞とiT_reg細胞の中間であった。iT_reg細胞と同じく、転換されたFoxp3⁺ T_reg様細胞では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化と解糖系、ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）シグナル伝達経路の活性化、およびT_H17のパイオニア転写因子BATFの存在量に関連する遺伝子の発現が減少していた。このITKに依存するT_H17細胞とT_reg細胞の間の転換は、Ca²⁺シグナル伝達に依存したが、MAPKには依存しなかった。これらの知見は、ITKを介したTCRシグナル強度の微調整がT_H17細胞とT_reg細胞の均衡を調節するための戦略となる可能性を示唆している。