NMDA受容体に依存するホスホプロテオームにおけるシグナルの流れが嫌悪学習のためのシナプス後可塑性を調節する

SCIENCE SIGNALING
10 Sep 2024 Vol 17, Issue 853
[DOI: 10.1126/scisignal.ado9852]

Yasuhiro Funahashi^{1, 2, †}, Rijwan Uddin Ahammad^{1, 2, 3, †}, Xinjian Zhang⁴, Emran Hossen^{1, 2}, Masahiro Kawatani⁵, Shinichi Nakamuta⁶, Akira Yoshimi^{7, 8}, Minhua Wu⁷, Huanhuan Wang^{1, 2}, Mengya Wu^{1, 2}, Xu Li^{1, 2}, Md Omar Faruk^{1, 2}, Md Hasanuzzaman Shohag⁶, You-Hsin Lin^{1, 2}, Daisuke Tsuboi^{1, 2}, Tomoki Nishioka^{1, 2}, Keisuke Kuroda⁶, Mutsuki Amano⁶, Yukihiko Noda^{7, 8}, Kiyofumi Yamada⁷, Kenji Sakimura⁹, Taku Nagai⁴, Takayuki Yamashita^{5, 10}, Shigeo Uchino¹¹, Kozo Kaibuchi^{1, 2, *}

1. ¹ Division of Cell Biology, International Center for Brain Science, Fujita Health University, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
2. ² Center for Medical Science, Fujita Health University, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
3. ³ Alzheimer's Therapeutic Research Institute, Keck School of Medicine of the University of Southern California, San Diego, CA 92121, USA.
4. ⁴ Division of Behavioral Neuropharmacology, International Center for Brain Science, Fujita Health University, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
5. ⁵ Department of Physiology, Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
6. ⁶ Department of Cell Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
7. ⁷ Department of Neuropsychopharmacology and Hospital Pharmacy, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
8. ⁸ Division of Clinical Sciences and Neuropsychopharmacology, Faculty and Graduate School of Pharmacy, Meijo University, Nagoya, Aichi 468-8503, Japan.
9. ⁹ Brain Research Institute, Niigata University, Niigata 951-8585, Japan.
10. ¹⁰ Division of Neurophysiology, International Center for Brain Science, Fujita Health University, Toyoake, Aichi 470-1192, Japan.
11. ¹¹ Department of Biosciences, School of Science and Engineering, Teikyo University, Utsunomiya, Tochigi 320-8551, Japan.
12. ^* Corresponding author. Email: kaibuchi@fujita-hu.ac.jp
13. ^† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

学習と記憶で生じるシナプス伝達強化の構成要素の1つが、樹状突起棘と呼ばれるニューロン表面の突起の成長であり、これには側坐核におけるNMDARファミリーの受容体の活性化が必要である。Funahashiらは、危険な状況の同定、予測、回避を可能にする嫌悪学習を調節するNMDAR下流のシグナル伝達経路を詳述した。著者らはNMDARの活性化に応答してリン酸化されるタンパク質とそのリン酸化を担うキナーゼを特徴づけた。細胞骨格調節キナーゼROCKを薬理学的に阻害または遺伝学的に除去した場合、または側坐核でROCKに媒介される特異的基質の足場タンパク質SHANK3のリン酸化を遮断した場合に、樹状突起棘の成長と嫌悪学習が減弱した。このように、ROCKによるSHANK3のリン酸化は、嫌悪学習を支援するニューロンのアクチン細胞骨格の変化にとってきわめて重要である。—Wei Wong

要約

側坐核（NAc）における樹状突起棘の構造的可塑性は、嫌悪経験からの学習にきわめて重要である。NMDA受容体（NMDAR）の活性化は、Ca²⁺依存性シグナル伝達を刺激し、GTPアーゼのRhoファミリーに媒介されてアクチン細胞骨格の変化を引き起こし、結果的に、学習に不可欠なシナプス後リモデリングを引き起こす。われわれは、NMDAR活性化の下流で起きるリン酸化イベントが嫌悪学習の根底にあるシナプス形態の変化を駆動する仕組みを調べた。マウス線条体／側坐核切片を用いたプロテインキナーゼ標的の大規模なホスホプロテオミクス解析では、NMDARの活性化によって、ARHGEF2やARHGAP21のようなRhoA調節因子を含む194のタンパク質のリン酸化が引き起こされることが明らかにされた。Ca²⁺依存性プロテインキナーゼCaMKIIによってARHGEF2がリン酸化されると、そのRhoGEF活性が亢進され、それによってRhoAとその下流エフェクターRho関連キナーゼ（ROCK/Rho-kinase）が活性化された。より詳細なホスホプロテオミクス解析では、NMDARや他のシナプス後足場タンパク質との相互作用にきわめて重要であるシナプス後足場タンパク質SHANK3など、221のROCK標的が同定された。NAcにおいてROCKに媒介されるSHANK3のリン酸化は、突起棘の成長と嫌悪学習に必須であった。これらの知見は、NMDAR活性化が学習と記憶にとってきわめて重要なリン酸化カスケードを開始させることを示している。