鏡像運動障害を引き起こすヒトDCC変異体はWAVE調節複合体がネトリン-1-DCCによる軸索誘導を媒介することを明らかにする

SCIENCE SIGNALING
1 Oct 2024 Vol 17, Issue 856
[DOI: 10.1126/scisignal.adk2345]

Karina Chaudhari^{1, †, ‡}, Kaiyue Zhang^{2, 3, †}, Patricia T. Yam², Yixin Zang¹, Daniel A. Kramer⁴, Sarah Gagnon¹, Sabrina Schlienger^{2, 5}, Sara Calabretta², Jean-Francois Michaud², Meagan Collins⁶, Junmei Wang⁷, Myriam Srour^{8, 9, 6}, Baoyu Chen⁴, Frédéric Charron^{2, 3, 5, 10, *}, Greg J. Bashaw^{1, *}

1. ¹ Department of Neuroscience, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
2. ² Montreal Clinical Research Institute (IRCM), Montreal, QC H2W 1R7, Canada.
3. ³ Integrated Program in Neuroscience, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
4. ⁴ Roy J. Carver Department of Biochemistry, Biophysics, and Molecular Biology, Iowa State University, Ames, IA 50011, USA.
5. ⁵ Department of Anatomy and Cell Biology, Division of Experimental Medicine, McGill University, Montreal, QC H3A 0G4, Canada.
6. ⁶ McGill University Health Center Research Institute, Montreal, QC H4A 3J1, Canada.
7. ⁷ Department of Pharmaceutical Sciences, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
8. ⁸ Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
9. ⁹ Department of Pediatrics, Division of Pediatric Neurology, McGill University, Montreal, QC H4A 3J1, Canada.
10. ¹⁰ Department of Medicine, University of Montreal, Montreal, QC H3T 1J4, Canada.
11. ^* Corresponding author. Email: frederic.charron@ircm.qc.ca (F.C.); gbashaw@pennmedicine.upenn.edu (G.J.B.)
12. ^† These authors contributed equally to this work.
13. ^‡ Present address: Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

Editor's summary

鏡像運動（体の片側で意図的に行った運動が無意識に反対側でも鏡映しされる）は、正常な発達過程や加齢に伴って起こることがあるが、CMMと呼ばれる先天性疾患によっても引き起こされる。Chaudhariらは、軸索誘導受容体DCCのCMM関連変異を調べた。その結果、この変異が、軸索ナビゲーションに極めて重要なアクチン動態を調節する細胞内WAVE調節複合体とDCCとの結合を阻害することが分かった。ハエでは、この変異体またはWAVE結合領域を欠く変異体を発現するニューロンは、軸索を体正中線まで、また体正中線を越えて適切に伸ばすことができず、いかにこの変異体がCMMの原因となりうるかが実証された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

軸索誘導の手がかりとなるネトリン-1は、受容体DCC（大腸がんで欠失）を介してシグナルを送り、交連軸索を正中線に引き寄せる。DCCの変異体は、先天性鏡像運動（CMM）と頻繁に関連している。DCCの細胞質尾部にあるCMM関連変異は、アクチン動態の調節因子であるWAVE（Wiskott-Aldrich症候群タンパク質ファミリーベルプロリン相同タンパク質）調節複合体（WRC）に結合すると予測される保存モチーフ内にある。ここでは、この変異がどのようにDCCの機能に影響し、CMMに寄与するかを検討した。DCCの細胞質尾部にある保存されたWRC相互作用受容体配列（WIRS）モチーフが、DCCとWRCの相互作用を媒介することが分かった。この相互作用は、培養げっ歯類交連ニューロンにおけるネトリン-1媒介軸索誘導に必要であった。さらに、ショウジョウバエ（Drosophila）のDCC相同遺伝子であるFraのWIRSモチーフは、ショウジョウバエの正中線における生体内の誘引シグナル伝達に必要であった。WIRSモチーフを変化させるDCCのCMM関連R1343H変異体は、培養交連ニューロンおよびショウジョウバエにおけるDCC-WRC相互作用を妨げ、軸索誘導を障害した。これらの知見は、WRCがネトリン1-DCCシグナル伝達の極めて重要な構成要素であることを明らかにし、いかにDCCの細胞質尾部におけるヒトの遺伝子変異がCMMを導きうるかを説明する分子機構を解明した。