CXCR4シグナル伝達はmTOR活性とミトコンドリア代謝を刺激することによって多能性造血前駆細胞の運命を決定する

SCIENCE SIGNALING
29 Oct 2024 Vol 17, Issue 860
[DOI: 10.1126/scisignal.adl5100]

Vincent Rondeau^{1, 2}, Maria Kalogeraki^{1, 2}, Lilian Roland^{1, 2, †}, Zeina Abou Nader^{1, 2, †}, Vanessa Gourhand^{1, 2}, Amélie Bonaud^{1, 2}, Julia Lemos^{1, 2}, Mélanie Khamyath^{1, 2}, Clémentine Moulin^{1, 2}, Bérénice Schell^{1, 2}, Marc Delord³, Ghislain Bidaut⁴, Séverine Lecourt⁵, Christelle Freitas^{1, 2}, Adrienne Anginot^{1, 2}, Nathalie Mazure⁶, David H. McDermott⁷, Véronique Parietti⁸, Niclas Setterblad⁸, Nicolas Dulphy^{1, 2}, Françoise Bachelerie⁹, Michel Aurrand-Lions^{2, 4}, Daniel Stockholm^{10, 11}, Camille Lobry¹², Philip M. Murphy⁷, Marion Espéli^{1, 2}, Stéphane J. C. Mancini¹³, Karl Balabanian^{1, 2, *}

1. ¹ Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U1160, Paris, France.
2. ² OPALE Carnot Institute, Organization for Partnerships in Leukemia, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
3. ³ Direction à la Recherche Clinique et à l'Innovation, Centre Hospitalier de Versailles, Le Chesnay, France.
4. ⁴ Aix-Marseille Univ, CNRS, INSERM, Institut Paoli-Calmettes, CRCM, Marseille, France.
5. ⁵ INSERM U1279, Gustave Roussy Cancer Center, Université Paris Saclay, Villejuif, France.
6. ⁶ Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, INSERM U1065, Nice, France.
7. ⁷ Molecular Signaling Section, Laboratory of Molecular Immunology, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Bethesda, MD, USA.
8. ⁸ Université Paris Cité, UMS Saint-Louis INSERM U53/UAR2030, Paris, France.
9. ⁹ Université Paris-Saclay, INSERM, Inflammation, Microbiome and Immunosurveillance, Orsay, France.
10. ¹⁰ PSL Research University, EPHE, Paris, France.
11. ¹¹ Sorbonne Université, INSERM, Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA), Paris, France.
12. ¹² Université Paris Cité, Institut de Recherche Saint-Louis, INSERM U944, Paris, France.
13. ¹³ Univ Rennes, INSERM, EFS, UMR S1236, Rennes, France.
14. ^* Corresponding author. Email: karl.balabanian@inserm.fr
15. ^† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

ケモカイン受容体CXCR4のトランケーションは、CXCR4の内部移行を妨げ、骨髄中の骨髄系細胞数の増加を特徴とする遺伝性免疫不全であるWHIM症候群を引き起こす。Rondeauらは、WHIM症候群のマウスモデルにおいて、通常はリンパ系の運命を辿る多能性前駆細胞がミエロイド系の運命を辿るように再プログラミングされることを明らかにした。これらの細胞でCxcr4脱感作を損なわせると、骨髄中で誤った局在化が引き起こされ、ミエロイド系の運命へ向かうように代謝的に再配線するmTORシグナル伝達が亢進される。これらの知見は、ミエロイドらしさを与えるmTOR依存性代謝プログラムをCxcr4が促進することを示している。—Annalisa M. VanHook

要約

多能性のMPP1細胞と系譜を限定されたMPP2細胞サブセット、MPP3細胞サブセット、MPP4細胞サブセットで構成される骨髄中の多能性造血前駆細胞（MPP）の特異化は、細胞内因性因子によっても、微小環境由来の細胞外因性因子によっても駆動されうる。ケモカイン受容体CXCR4の脱感作を妨げる突然変異が原因で引き起こされるまれな先天性免疫不全であるWHIM症候群の患者では、骨髄中のミエロイド系細胞が過剰に存在する。本稿でわれわれは、CXCR4シグナル伝達の亢進がMPPの局在化と運命に与える影響について調べた。WHIM症候群関連CXCR4変異（CXCR4¹⁰¹³）を有するノックインマウスは、患者の骨髄にみられるミエロイド系への偏向を再現した。野生型マウスのMPP4細胞はリンパ系細胞へと分化したが、CXCR4¹⁰¹³ノックインマウスのMPP4細胞はミエロイド系細胞へと分化した。CXCR4¹⁰¹³ノックインマウスにおけるこのようなMPP4の再配線は、キナーゼmTORに媒介されるシグナル伝達の亢進と、酸化的リン酸化（OXPHOS）の増加と関連した。また、ノックインマウスでは、野生型マウスに比べて、骨髄の細動脈からより離れた場所にMPP4が局在化していたことから、血管周囲の微小環境からの外因性因子の欠損もこのようなミエロイド系への偏向に関与している可能性がある。CXCR4拮抗薬AMD3100またはmTOR阻害薬ラパマイシンの長期間処理によって、ノックインマウスのMPP4のリンパ系への分化能は回復した。このように、CXCR4脱感作は、ミエロイド系への分化を促進するmTOR依存性の代謝変化を抑制することによって、MPP4細胞がリンパ系への分化能を促進する。