無差別なヤヌスキナーゼのサイトカイン受容体への結合はシグナル伝達効率を調節しサイトカインの多面的作用に寄与する

SCIENCE SIGNALING
19 Nov 2024 Vol 17, Issue 863
[DOI: 10.1126/scisignal.adl1892]

Eyal Zoler^{1, †}, Thomas Meyer^{2, †}, Junel Sotolongo Bellón², Mia Mönnig², Boyue Sun¹, Jacob Piehler², Gideon Schreiber^{1, *}

1. ¹ Department of Biomolecular Sciences, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.
2. ² Department of Biology/Chemistry and Center for Cellular Nanoanalytics, Osnabruck University, Osnabruck, Germany.
3. ^* Corresponding author. Email: gideon.schreiber@weizmann.ac.il
4. ^† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

I型インターフェロン（IFN）は、細胞の種類に依存して抗ウイルスまたは抗増殖シグナル伝達を刺激する。ヤヌスキナーゼTYK2とJAK1は、それぞれIFN受容体サブユニットIFNAR1とIFNAR2に動員され、相互に、またSTATタンパク質を交差リン酸化してIFNシグナルを伝達する。しかしながら、合成IFNARおよびJAK欠損細胞株を用いた実験で、Zolerらは、複数のJAKがIFNARに競合的に結合し、その相対的存在量に応じてシグナル伝達を媒介することを発見した。その他のI型およびII型サイトカイン受容体は、無差別なJAK動員を示したため、サイトカインシグナル伝達を調節する治療法としてJAK阻害剤を開発する際には、JAK間の競合を考慮する必要があることが示唆された。—John F. Foley

要約

ヤヌスキナーゼ（JAK）はクラスIおよびIIサイトカイン受容体に結合し、シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）タンパク質を介してシグナル伝達を活性化し、遺伝子転写を調節する。I型インターフェロン（IFN）は、受容体サブユニットIFNAR1およびIFNAR2にそれぞれ結合するJAKメンバーTYK2およびJAK1を必要とする。われわれは、IFNARシグナル伝達活性の調節におけるJAKの役割を調べた。IFNAR1およびIFNAR2の細胞外ドメインをナノボディに置き換えた合成IFNARは、ほぼネイティブなI型IFNシグナル伝達を示したが、IFNAR2のホモマー変異体は、JAKおよびSTATのドッキング部位を有するにもかかわらず、はるかに弱いシグナル伝達を開始した。JAK1およびTYK2ノックアウト（KO）細胞は残留シグナル伝達を示し、特に過剰発現した場合には、残りのJAKによる部分的な補完を示唆した。生細胞マイクロパターン形成実験により、JAK1、JAK2、TYK2がIFNAR1およびIFNAR2に無差別に結合し、それらの動員が相対的な細胞内存在量と相関することが確認された。しかしながら、各JAKは交差リン酸化と下流シグナル伝達を誘導する効果が異なった。JAKの結合は、IFN-L1、IL-10Rβ、TPOR、GHRなど他のサイトカイン受容体にも無差別であったが、EPORには無差別でなく、それにより異なる下流シグナル伝達経路を活性化した。これらの知見は、サイトカイン受容体へのJAKの競合的結合と、異なる細胞型におけるJAKの絶対的および相対的存在量の違いが、サイトカイン受容体の細胞型依存的なシグナル伝達多面性を説明できることを示唆している。