脱アセチル化酵素SIRT6はニューロン内のAPPの安定性を低下させることによりマウスのアミロイド病理を軽減し認知能力を支持する

SCIENCE SIGNALING
10 Dec 2024 Vol 17, Issue 866
[DOI: 10.1126/scisignal.ado1035]

Rong Cheng^{1, 2, †}, Ning Bai^{1, 2, *, †}, Shuhui Liu^{1, 2}, Xiong Zhao^{1, 2}, Bo Jiang^{1, 2}, Wendong Guo^{1, 2}, Sunrun Cao^{1, 2}, Jingwei Liu^{1, 2}, Na Li³, Xiaoman Li^{1, 2}, Xuan Wu^{1, 2}, Fei Yi^{1, 2}, Zhuo Wang^{1, 2}, Qiqiang Guo^{1, 2}, Jiayi Wei⁴, Ming Bai^{1, 2}, Xiaoyou Jiang^{1, 2}, Xiaoyu Song^{1, 2}, Zhuo Wang^{1, 2}, Qi Miao⁵, Difei Wang^{3, *}, Yu Di^{6, *}, Hua Liu^{5, *}, Liu Cao^{1, 2, 5, *}

1. ¹ College of Basic Medical Science, Health Sciences Institute, China Medical University, Shenyang, Liaoning 110122, China.
2. ² Key Laboratory of Cell Biology of Ministry of Public Health, Key Laboratory of Medical Cell Biology of Ministry of Education, Liaoning Province Collaborative Innovation Center of Aging Related Disease Diagnosis and Treatment and Prevention, China Medical University, Shenyang, Liaoning 110122, China.
3. ³ Department of Gerontology and Geriatrics, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang, Liaoning 110004, China.
4. ⁴ Department of Developmental Cell Biology, School of Life Sciences; Key Laboratory of Cell Biology, Ministry of Public Health; Key Laboratory of Medical Cell Biology, Ministry of Education, China Medical University, Shenyang, Liaoning 110122, China.
5. ⁵ Innovation Center of Aging-Related Disease Diagnosis and Treatment and Prevention, Jinzhou Medical University, Jinzhou, Liaoning 121001, China. 6Department of Ophthalmology, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110004, China.
6. ^* Corresponding author. Email: nbai@cmu.edu.cn (N.B.); dfwang@cmu.edu.cn (D.W.); diyu81@126.com (Y.D.); lh509515@163.com (H.L.); lcao@cmu.edu.cn (L.C.)
7. ^† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

脳内のアミロイドプラーク沈着と酵素SIRT6の活性低下は、老化とアルツハイマー病に関連している。Chengらは、SIRT6がアミロイド前駆体タンパク質（APP）を脱アセチル化してその分解を促進することを示し、これらの現象を機構的に結び付けている。高齢マウスとアルツハイマー病モデルマウスをSIRT6の化学的活性化剤で処置すると、アミロイドプラークの負荷が軽減し、ニューロンが保持され、認知能力が改善した。これらの知見は、SIRT6の薬理学的活性化剤が患者のアミロイド関連病理と症状を改善する可能性があることを示唆している。—Leslie K. Ferrarelli

要約

アルツハイマー病（AD）は、記憶障害が進行し、アミロイドプラークを伴うことが多い加齢に伴う神経変性疾患である。これまでの研究では、脱アセチル化酵素SIRT1とSIRT2がアミロイド前駆体タンパク質（APP）のプロセシングを調節することが示されている。ここでは、APPが、加齢に伴う活性低下を示す同類の脱アセチル化酵素SIRT6によって調節されるかを調べた。その結果、SIRT6の存在量は、老齢マウスおよびADモデルマウスの皮質および海馬で減少しており、APPの存在量と負の相関関係にあることがわかった。マウスの海馬ニューロンおよびトランスフェクトされたヒト細胞で、SIRT6はAPPと相互作用し、3つの連続するLys残基（Lys⁶⁴⁹、Lys⁶⁵⁰、およびLys⁶⁵¹）で脱アセチル化した。この脱アセチル化により、APPのユビキチン化が増加し、プロテアソームによる分解が促進された。ニューロン内のSIRT6量は、ともに神経変性病理に関係する酸化ストレスおよびDNA損傷によって減少した。SIRT6の全身性薬理学的活性化は、ADのマウスモデルであるAPP/PS1マウスのアミロイド病理と認知障害の両方を改善した。これらの知見は、SIRT6の活性がAPPを不安定化させることを実証しており、SIRT6の活性化がAD患者のアミロイド関連病理を軽減する治療的可能性があることを示唆している。