高親和性免疫グロブリンE受容体の構造様式

SCIENCE SIGNALING
10 Dec 2024 Vol 17, Issue 866
[DOI: 10.1126/scisignal.adn1303]

Zhikuan Zhang^†, Moeko Yui^†, Umeharu Ohto^*, Toshiyuki Shimizu^*

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan.

1. ^* Corresponding author. Email: umeji@mol.f.u-tokyo.ac.jp (U.O.); shimizu@mol.f.u-tokyo.ac.jp (T.S.)
2. ^† These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

免疫グロブリンE（IgE）は、マスト細胞および好塩基球の表面にある高親和性受容体FcεRIに結合してアレルギー反応を刺激する。アレルギー治療のための抗体療法の数は限られているが、IgE結合受容体複合体についての理解を深めることで、その数を拡大できる可能性がある（SuttonによるFocusを参照）。Zhangらは、IgE-Fcと結合したヒトおよびマウスFcεRIのクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造を解析することによって、IgEと受容体FcεRIの細胞外ドメインとの相互作用における種特異的な差異を明らかにした。予想外にも、IgE-FcがマウスFcεRIに結合しても、FcεRIに構造変化は認められなかった。まとめると、これらの知見は、IgE媒介アレルギー反応の改善された阻害薬の開発に役立つ情報となる可能性がある。—John F. Foley

要約

高親和性免疫グロブリンE（IgE）受容体（FcεRI）は、アレルゲン特異的IgEに応答してI型過敏症を駆動する。FcεRIは通常、１つのαサブユニット、1つのβサブユニット、ジスルフィド結合で連結された2つのγサブユニットで構成される多量体複合体である。αサブユニットはIgEのフラグメント結晶化可能（Fc）領域（Fcε）に結合し、βサブユニットとγサブユニットは細胞内の免疫受容体チロシン依存性活性化モチーフ（ITAM）を介してシグナル伝達を調節する。本稿でわれわれは、アポ状態のFcεRIおよびFcεと結合したFcεRIのクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造を報告する。膜貫通ドメイン（TMD）では、αサブユニットとγサブユニットが広範な疎水性と極性相互作用を介して会合し、疑似3回対称性を有する密集した3ヘリックスバンドル（αγ₂バンドル）を形成している。αγ₂バンドルはさらにβサブユニットと集合してTMDを完成させており、そこから複数のITAMが細胞質内へと伸びることで下流シグナル伝達がなされる可能性がある。アポ状態のマウスFcεRIは本質的には、Fcεと結合して感作されたFcεRIと同一の構造を形成していることから、FcεがFcεRIに結合しても受容体全体の立体構造は変化しないことが示唆される。さらに、マウスでみられるFcεRIαおよびFcεRIβの細胞外ドメイン（ECD）間の膜近傍相互作用は、ヒトのFcεRIαおよびFcεRIβのECD間ではみられないことから、受容体の安定性および活性化に種特異的な違いがある可能性が示されている。これらの知見は、Fc受容体の構築の基礎をなす一般的な構造原理、I型過敏症の根底にあるシグナル伝達機構、および有効な抗アレルギー治療法のデザインについて理解するための枠組みを与えるものである。