バソプレシン2型受容体が媒介する持続的Gα_sシグナル伝達はリガンド依存性だがエンドサイトーシスとβ-アレスチンには依存しない

SCIENCE SIGNALING
18 Feb 2025 Vol 18, Issue 874
DOI: 10.1126/scisignal.adf6206

Larissa B. Teixeira^{1, 2, 3}, Marie-José Blouin², Christian Le Gouill², Louis-Philippe Picard^{1, 2}, Claudio M. Costa-Neto^{4, *}, Michel Bouvier^{1, 2, *}, Lucas T. Parreiras-e-Silva^{1, 2, 5, *}

1. ¹ Department of Biochemistry and Molecular Medicine, Université de Montréal, Montreal, QC H3T 1J4, Canada.
2. ² Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC), Université de Montréal, Montreal, QC H3T 1J4, Canada.
3. ³ Department of Biochemistry and Immunology, Ribeirao Preto Medical School, University of Sao Paulo, Ribeirao Preto, SP 14.049-900, Brazil.
4. ⁴ Department of Radiology and Oncology, Faculty of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, SP 01246-903, Brazil.
5. ⁵ Department of BioMolecular Sciences, Ribeirão Preto Pharmaceutical Sciences School, University of São Paulo, Ribeirão Preto, SP 14.040-903, Brazil.
6. * Corresponding author. Email: michel.bouvier@umontreal.ca (M.B.); lucastabajara@usp.br (L.T.P.-e-S.); claudio@fmrp.usp.br (C.M.C.-N)

Editor's summary

バソプレシン2型受容体（V₂R）は体液平衡を調節するGタンパク質共役受容体であり、リガンドであるアルギニンバソプレシンおよびオキシトシンにより活性化されうる。Teixeiraらは、持続的V₂Rシグナル伝達は活性化リガンドの種類に依存するが、足場タンパク質であるβ-アレスチンによる受容体の内部移行には依存しないことを見いだした。V₂Rに誘導されるシグナル伝達は主に細胞膜で生じていた。また、その持続時間は受容体上のリガンド滞在時間に依存しており、アルギニンバソプレシンによる活性化時にはオキシトシンによる活性化時と比べて持続時間が長かった。さらに、β-アレスチンにより誘導されるV₂Rのエンドソームへの内部移行は、酸性化しているエンドソームのpHによってV₂Rからのリガンド解離が生じることから、V₂Rシグナル伝達の停止を助けていた。これらの結果から、細胞膜上のV₂Rシグナル伝達の全体的な持続時間は、受容体上のリガンド滞在時間により決定されることが示された。—Wei Wong

要約

Gタンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達の古典的モデルは、細胞膜上のGタンパク質の活性化と、それに続く受容体のリン酸化およびβ-アレスチンの動員、それによって生じる受容体の脱感作およびエンドサイトーシスというものである。しかし、一部のGPCRの活性化では、β-アレスチンおよび受容体のエンドサイトーシスに依存する形で、細胞内コンパートメントからの持続的なGタンパク質シグナル伝達が生じると報告されている。バソプレシン2型受容体（V₂R）は、アルギニンバソプレシンとオキシトシンという構造的に類似した2つのホルモンよって活性化されることがあり、これらはいずれもセカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（cAMP）の産生を刺激する。この研究でわれわれは、持続的なV₂Rシグナル伝達およびエンドソームへのGα_s（刺激性Gタンパク質αサブユニット）の移行が、β-アレスチンを介した受容体エンドサイトーシスなしに生じる可能性があり、主には受容体上のリガンド滞在時間により制御されていることを明らかにした。β-アレスチンは、持続的シグナル伝達に反対に作用していた。β-アレスチンは、エンドソームへの受容体の内部移行を促進し、そこでGα_sを活性化し、このコンパートメントからのcAMP産生を促進する。しかし、β-アレスチンを介した受容体のエンドサイトーシスは、その酸性のエンドソーム環境によってリガンド解離も誘導し、そこでシグナル伝達を制限していた。まとめるとわれわれのデータは、細胞膜に端を発するシグナルが、アルギニンバソプレシンにより刺激される持続的なV₂Rシグナル伝達において主要な役割を果たしていることを示唆している。