lncRNA EPIC1は、二本鎖RNAに誘導されるI型IFNシグナル伝達を抑制し、PD-1阻害に対するTNBC反応を促進するための治療標的となる

SCIENCE SIGNALING
12 Aug 2025 Vol 18, Issue 899
DOI: 10.1126/scisignal.adr9131

Dhamotharan Pattarayan^{1, †}, Yue Wang^{1, †}, Zehua Wang¹, Sihan Li¹, Xiaofei Wang¹, Yuang Chen¹, Yifei Wang¹, Chien-Yu Chen¹, Avishek Bhuniya¹, Ghanshyam Singh Yadav^{2, 3}, Wen Xie¹, Udai S. Kammula^{2, 3}, Song Li¹, Min Zhang^{4, *}, Da Yang^{1, 2, 5, *}

1. ¹ Center for Pharmacogenetics, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
2. ² UPMC Hillman Cancer Center, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
3. ³ Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, University of Pittsburgh School of Medicine, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA 15213, USA.
4. ⁴ Department of Pharmaceutical Sciences, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
5. ⁵ Department of Computational and Systems Biology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
6. * Corresponding author. Email: dyang@pitt.edu (D.Y.); miz45@pitt.edu (M.Z.)
7. † These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

内在性レトロウイルス由来のものなど、細胞質内の二本鎖RNA（dsRNA）は、I型インターフェロン産生を刺激して抗腫瘍反応を促進する。Pattarayanらは、長鎖非コードRNA EPIC1が、エピジェネティック制御因子EZH2と相互作用し、EZH2に調節されるレトロエレメントの発現を抑制することによって抗腫瘍免疫を制限することを明らかにした。がん細胞株でEPIC1を欠失させると、細胞質内のdsRNA量が増加し、インターフェロンβの産生が刺激され、免疫細胞の活性化が促進された。乳がん異種移植片を有するヒト化マウスでは、EPIC1をノックダウンすると腫瘍の増殖が抑制され、免疫療法の有効性が高まったことから、EPIC1が治療標的となる可能性が示唆された。—Annalisa M. VanHook

要約

種々のがん細胞において、レトロエレメント由来の二本鎖RNA（dsRNA）の増加は抗腫瘍免疫反応の活性化を促進する。長鎖非コードRNA EPIC1は、ヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2と相互作用して腫瘍免疫回避に寄与する。本研究では、腫瘍細胞においてEPIC1が、細胞質内のdsRNAの蓄積、I型インターフェロン（IFN）反応、抗腫瘍免疫を抑制することを明らかにした。様々ながん細胞株において、EPIC1をノックダウンすると、レトロエレメント由来dsRNAの産生と、免疫細胞を活性化する抗ウイルス様I型IFN反応を刺激した。EPIC1は、EZH2によっても抑制されるLINE、SINE、およびLTRレトロエレメントの発現を阻害したことから、dsRNA産生の調節においてEPIC1-EZH2相互作用が潜在的な役割を担う可能性を示唆している。ヒト化マウスモデルでは、EPIC1を標的とするオリゴヌクレオチドをin vivo送達すると、乳がん異種移植片でdsRNAの蓄積が促進され、腫瘍の増殖が抑制され、腫瘍へのT細胞と炎症性マクロファージの浸潤が増加した。さらには、ヒト化マウスモデルでEPIC1をノックダウンすると、PD-1阻害薬である免疫治療薬ペムブロリズマブの治療有効性が改善された。まとめると、これらの知見は、dsRNAを介したI型IFN反応の主要な調節因子としてEPIC1を確立するとともに、EPIC1が免疫療法の有効性を改善するための治療標的となる可能性を浮き彫りにするものである。