持続的な染色体パッセンジャー複合体活性がヒト胚性がん細胞の多能性を保持する

SCIENCE SIGNALING
18 Feb 2025 Vol 18, Issue 874
DOI: 10.1126/scisignal.adg4626

Takaaki Tsunematsu¹, Yasuhiro Mouri², Wenhua Shao², Rieko Arakaki¹, Jan G. Ruppert³, Kensaku Murano⁴, Naozumi Ishimaru¹, Daniele Guardavaccaro⁵, Michele Pagano^{6, 7, 8}, Yasusei Kudo^{2, *}

1. ¹ Department of Oral Molecular Pathology, Tokushima University Graduate School of Biomedical Sciences, Tokushima 770-8504, Japan.
2. ² Department of Oral Bioscience, Tokushima University Graduate School of Biomedical Sciences, Tokushima 770-8504, Japan.
3. ³ Wellcome Centre for Cell Biology, Institute of Cell Biology, University of Edinburgh, Edinburgh EH9 3BF, Scotland, UK.
4. ⁴ Department of Molecular Biology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan.
5. ⁵ Department of Biotechnology, University of Verona, 37134 Verona, Italy.
6. ⁶ Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York University School of Medicine, 522 First Avenue, SRB 1107, New York, NY 10016, USA.
7. ⁷ NYU Perlmutter Cancer Center, New York University School of Medicine, 522 First Avenue, SRB 1107, New York, NY 10016, USA.
8. ⁸ Howard Hughes Medical Institute, New York University School of Medicine, 522 First Avenue, SRB 1107, New York, NY 10016, USA.
9. * Corresponding author. Email: yasusei@tokushima-u.ac.jp

Editor's summary

染色体パッセンジャー複合体（CPC）は、有糸分裂中に染色体と微小管を確実に適切に付着させ、キナーゼAurora-Bと微小管結合タンパク質Borealinを取り込む。ユビキチンリガーゼAPC/CおよびそのコファクターCdh1（APC/C^Cdh1）は、体細胞ではCPCの分解を引き起こしうるが、幹細胞では有糸分裂中に恒常的に低い活性を示す。Tsunematsuらは、ヒト胚性がん（hEC）細胞におけるCPCの安定性を調べた。有糸分裂中のhEC細胞では、安定したCPCはAPC/C^Cdh1の低活性に依存し、APC/C^Cdh1によるAurora-BとBorealinの欠乏は自発性のhEC細胞分化を引き起こした。これらの知見は、APC/C^Cdh1活性に基づいてhEC細胞を多能性状態で保持する機構を示している。—Amy E. Baek

要約

ヒト胚性がん（hEC）細胞は、テラトカルシノーマ（奇形がん腫）から生じ、頑強な増殖を示し、高い分化能を有し、ヒト胚性幹細胞（hESC）の悪性の対応物であり、hESC様とみなされている。染色体パッセンジャー複合体（CPC）は、微小管結合タンパク質Borealin、キナーゼAurora-B、CPCを安定化させるインナーセントロメアタンパク質（INCENP）、アポトーシス阻害物質ファミリーメンバーSurvivinで構成され、細胞分裂を制御し、体細胞において有糸分裂中のみに活性を示す。後期促進複合体・サイクロソームおよびそのコファクターCdh1（APC/C^Cdh1）は、体細胞でAurora-BとBorealinの分解を触媒するユビキチン化複合体だが、hESCでは間期に低活性を示す。本稿でわれわれは、BorealinとAurora-BがhEC細胞の細胞周期全体を通じてAPC/C^Cdh1の低活性が原因で持続的な安定性を示すことを明らかにした。体細胞とは対照的に、hEC細胞ではAPC/C^Cdh1活性の低下が原因でCPC活性が細胞周期を通して持続した。構成要素を枯渇させてCPC複合体を崩壊させると、hEC細胞の自発的な分化が引き起こされた。hEC細胞が分化すると、APC/C^Cdh1活性化によってCPC活性が抑制された。Aurora-Bを薬理学的に阻害してCPCを不活性化させると、上皮間葉転換（EMT）プログラムが活性化されてhEC細胞分化が誘導された。このように、APC/C^Cdh1に媒介されるCPC活性の終結によってhEC細胞分化が引き起こされた。まとめると、これらの知見は、hESC細胞の運命を決定する際にCPCが担う役割を示している。