NEMOはキナーゼIKKαおよびATMのDNA損傷部位への誘導に不可欠である

SCIENCE SIGNALING
11 Mar 2025 Vol 18, Issue 877
DOI: 10.1126/scisignal.adr0128

Josune Alonso-Marañón^{1, †}, Laura Solé^{1, †}, Daniel Álvarez-Villanueva^{1, 2}, María Maqueda¹, Teresa Lobo-Jarne¹, Ángela Montoto¹, Jose Yélamos^{1, 3}, Eva Borràs^{4, 5}, Leire Uraga¹, Christopher Hooper⁶, Eduard Sabidó^{4, 5}, Shigeki Miyamoto⁶, Anna Bigas^{1, 7}, Lluís Espinosa^{1, *}

1. ¹ Cancer Research Program, Hospital del Mar Research Institute, CIBERONC, Hospital del Mar, Doctor Aiguader 88, Barcelona 08003, Spain.
2. ² Chemoresistance and Predictive Factors Group, Program Against Cancer Therapeutic Resistance (ProCURE), Catalan Institute of Oncology (ICO), Oncobell Program, Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), L'Hospitalet del Llobregat, Barcelona 08908, Spain.
3. ³ Immunology Unit, Department of Pathology, Hospital del Mar, Barcelona 08003, Spain.
4. ⁴ Proteomics Unit, Centre for Genomic Regulation (CRG), Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Barcelona 08003, Spain.
5. ⁵ Proteomics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona 08003, Spain.
6. ⁶ McArdle Laboratory for Cancer Research, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, University of Wisconsin-Madison, Wisconsin Institutes for Medical Research, Madison, WI 53705, USA.
7. ⁷ Josep Carreras Leukemia Research Institute, Barcelona 08916, Spain.
8. * Corresponding author. Email: lespinosa@researchmar.net
9. † These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

DNA損傷は、損傷部位に集合する一連のタンパク質複合体によって認識され、修復される。キナーゼATMは主要な初期応答タンパク質であり、他の修復タンパク質の活性化を促進する。Alonso-Marañónらは、ATM複合体が、核内因子κB（NF-κB）経路の調節サブユニットであるタンパク質のNEMOによって、損傷部位に誘導されることを見出した（PerkinsによるFocusも参照）。紫外線または化学療法剤に曝露した細胞において、NEMOは、NF-κB関連タンパク質のIKKαと複合体を形成したATMに結合し、複合体を損傷DNAに誘導して効率的な修復を促進した。大腸がんにおけるNEMOをコードする転写物の発現の増加は、化学療法抵抗性および予後不良と相関したことから、NEMOは、DNA修復阻害剤によって有効に治療される腫瘍を予測する可能性があることが示唆された。—Leslie K. Ferrarelli

要約

DNA損傷修復キナーゼのATMは、NF-κB経路キナーゼのIKKαによってリン酸化され、非相同末端結合経路を介するDNA損傷修復を増強させる。したがって、IKKαの阻害により、DNA損傷の誘導に基づくがん治療の有効性が高まる。今回われわれは、IKKの調節サブユニットであるNEMOが、ATMとIKKαを介するDNA損傷修復に役割を果たすことを見出した。損傷剤への曝露により、NEMOと、前もって形成されたATM-IKKα複合体との相互作用が誘導された。これは、活性ATMとIKKαをクロマチンに向かわせ、効率的なDNA損傷修復を行うために必要であったが、ATMを活性化するためには必要でなかった。IKKα-NEMO-ATM複合体による損傷DNAの認識は、NEMOとヒストンの相互作用によって促進され、酵素PARP1によるヒストンのADPリボシル化に依存した。NEMOを欠損した細胞では、キナーゼATRの活性亢進が認められ、ATRの阻害により、NEMOまたはIKKαを欠損した細胞において化学療法の効果が増強された。大腸がんデータセットのバイオインフォマティクス解析により、IKKα、NEMOおよびATMをコードする遺伝子の発現が患者の予後不良と相関することが示され、これら3つの要素を結ぶ機構が臨床的に重要である可能性が示唆された。