構造解析により四量体チロシンリン酸化STAT1が狂犬病ウイルスPタンパク質によっていかに標的とされるかが明らかに

SCIENCE SIGNALING
18 Mar 2025 Vol 18, Issue 878
DOI: 10.1126/scisignal.ads2210

Aoi Sugiyama^{1, †}, Miku Minami^{1, †}, Kaito Ugajin¹, Satomi Inaba-Inoue¹, Nana Yabuno¹, Yuichiro Takekawa¹, Sun Xiaomei¹, Shiho Takei¹, Mina Sasaki², Tomo Nomai², Xinxin Jiang², Shunsuke Kita², Katsumi Maenaka², Mika Hirose³, Min Yao¹, Paul R. Gooley⁴, Gregory W. Moseley⁵, Yukihiko Sugita⁶, Toyoyuki Ose^{1, *}

1. ¹ Faculty of Advanced Life Science, Hokkaido University, Sapporo 060-0810, Japan.
2. ² Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University, Sapporo, Japan.
3. ³ Institute for Protein Research, Osaka University, Osaka 565-0871, Japan.
4. ⁴ Department of Biochemistry and Pharmacology and Bio21 Molecular Science and Biotechnology Institute, University of Melbourne, Parkville, VIC 3010, Australia.
5. ⁵ Department of Microbiology, Biomedicine Discovery Institute, Monash University, Clayton, VIC 3800, Australia.
6. ⁶ Institute for Life and Medical Sciences, Hakubi Center for Advanced Research, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan.
7. † These authors contributed equally to this work.
8. * Corresponding author. Email: ose.toyoyuki@sci.hokudai.ac.jp

Editor's summary

転写調節因子STATファミリーは抗ウイルスシグナル伝達に関与する遺伝子の発現を誘導することから、ウイルスは免疫応答を抑制するためにSTATを標的とすることが多い。チロシンリン酸化によるSTATの活性化はその二量体化を誘導し、STAT二量体は異なる転写特性を持つ四量体に会合することができる。Sugiyamaらは、DNAと複合体を形成したチロシンリン酸化STAT1の四量体型のクライオ電子顕微鏡構造を解明し、タンパク質のN末端ドメイン間の相互作用がSTAT1二量体の二量体化をいかに支持するかを示した。生化学解析とモデリングは、狂犬病ウイルスPタンパク質がSTAT1四量体を特異的に標的とすることを示し、免疫回避の潜在的な機構が示唆された。—John F. Foley

要約

シグナル伝達および転写活性化因子（STAT）ファミリーメンバーは、Janusキナーゼ（JAK）–STAT経路のシグナル伝達を媒介し、保存されたチロシン残基のリン酸化によって活性化され、リン酸化チロシンとSrcホモロジー2（SH2）ドメインとの相互作用によって二量体化を引き起こす。次に、チロシンリン酸化STAT（pY-STAT）は核に移行し、抗ウイルスタンパク質をコードする遺伝子の発現を誘導する。STATの活性型および機能型は従来二量体であると考えられているが、STATはより高次のオリゴマー化を起こす可能性があり、これが転写活性の調節に関与している。われわれは、DNAと複合体を形成したインタクトなpY-STAT1の四量体型のクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）構造を提示する。これは、STAT1のアミノ末端ドメイン（NTD）間の相互作用がオリゴマー化を誘導することを示している。四量体構造は、これまで特徴付けられていなかった結合インターフェースを持つコンパクトな構造を明らかにした。すなわち、2つのDNA結合二量体が2倍対称に整列し、NTD二量体の分離のないタンデムDNA結合モデルに変換される。さらに、生化学解析により、狂犬病ウイルスPタンパク質が四量体pY-STAT1を選択的に標的とすることが示された。pY-STAT1とPタンパク質の相互作用に寄与する領域を示すデータと組み合わせて、われわれは、Pタンパク質がpY-STAT1四量体を認識する方法を説明する結合モデルを構築した。これらのデータは、病原性ウイルスが宿主免疫応答を媒介するシグナル伝達経路を標的とする方法についての洞察を提供する。