恒常的シナプス可塑性におけるADAR2を介したGluA2のQ/R編集

SCIENCE SIGNALING
13 May 2025 Vol 18, Issue 886
DOI: 10.1126/scisignal.adr1442

Lucy Peterson^{1, 2}, Richard Coca^{1, 3}, Shreya Parikh¹, Katrina McCarthy¹, Heng-Ye Man^{1, 2, 3, 4, *}

1. ¹ Department of Biology, Boston University, Boston, MA 02215, USA.
2. ² Department of Pharmacology, Physiology and Biophysics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
3. ³ Graduate Program for Neuroscience, Boston University, Boston, MA 02215, USA.
4. ⁴ Center for Systems Neuroscience, Boston University, Boston, MA 02215, USA.
5. * Corresponding author. Email: hman@bu.edu

Editor's summary

慢性的に活動が低かったり過剰に活動しているニューロンは脳機能を低下させるため、恒常的シナプススケーリングと呼ばれるフィードバック機構によって神経活動の慢性的な変化は制限される。Petersonらは、RNA編集を阻害することで恒常的なアップスケーリングとシナプス強化が支持されることを発見した。刺激を受けたマウス皮質ニューロンにおいて、RNAエディターADAR2はAMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）のGluA2サブユニットの孔対向領域にあるグルタミン残基をアルギニンに変化させた。刺激が停止すると、ADAR2の存在量と機能が低下し、その結果、編集されていないGluA2がAMPARに多く取り込まれ、Ca²⁺透過性が向上し、シナプス強度が上昇した。この機構は暗所で飼育されたマウスの視覚皮質で観察され、恒常的スケーリングにおける転写後機構が明らかになった。—Leslie K. Ferrarelli

要約

恒常的シナプス可塑性とは、ニューロンがシナプス強度を修正することで活動の慢性的な増加または減少に対抗する負のフィードバック機構である。活動欠乏に対する応答として、シナプスにおけるAMPA受容体（AMPAR）、特にCa²⁺透過性AMPARの数を増やすことでシナプス強度が強化される。本研究では、恒常的アップスケーリング時のこのCa²⁺透過性AMPARの増加が、AMPARサブユニットGluA2をコードするGRIA2 mRNAの転写後編集の減少によって媒介されていることを発見した。培養ニューロンでは、活動欠乏によって編集されていないGluA2の量が増加し、そのイオンチャネル孔にはアルギニン（R）の代わりにグルタミン（Q）コドンが含まれるようになり、シナプスにおけるCa²⁺透過性AMPARの数も増加した。これらの効果は、スプライシング因子依存的に核内のADAR2の量と活性が減少することによって媒介されていた。ADAR2の過剰発現、またはGluA2転写産物のCRISPR-Cas13誘導性編集は、活動遮断された一次ニューロンにおける恒常的なアップスケーリングを阻害した。マウスでは、暗期飼育により一次視覚野（V1）におけるGluA2をコードする転写産物のQからRへの編集が減少し、V1におけるADAR2のウイルス性過剰発現は恒常的なシナプス可塑性の誘導を阻害した。これらの知見は、活動依存的なGluA2編集の制御が恒常的なシナプス可塑性に寄与することを示唆している。