E-カドヘリンの機械的シグナル伝達はADAMを介するリガンド放出を誘導することによって上皮単層においてEGFR-ERKシグナル伝達を活性化する

SCIENCE SIGNALING
13 May 2025 Vol 18, Issue 886
DOI: 10.1126/scisignal.adr7926

Ronja M. Houtekamer¹, Mirjam C. van der Net¹, Marjolein J. Vliem¹, Tomas E. J. C. Noordzij¹, Lisa van Uden¹, Robert M. van Es^{1, 2}, Joo Yong Sim^{3, 4, †}, Eriko Deguchi⁵, Kenta Terai⁵, Matthew A. Hopcroft^{3, 4}, Harmjan R. Vos^{1, 2}, Beth L. Pruitt^{3, 4}, Michiyuki Matsuda⁵, Willem-Jan Pannekoek^{1, *}, Martijn Gloerich^{1, *}

1. ¹ Center for Molecular Medicine, University Medical Center Utrecht and Utrecht University, Utrecht, Netherlands.
2. ² Oncode Institute, Utrecht, Netherlands.
3. ³ Department of Bioengineering, University of California Santa Barbara, Santa Barbara, CA, USA.
4. ⁴ Department of Mechanical Engineering, University of California Santa Barbara, Santa Barbara, CA, USA.
5. ⁵ Department of Pathology and Biology of Diseases, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
6. * Corresponding author. Email: w.j.pannekoek@mcutrecht.nl (W.-J.P.); m.gloerich@umcutrecht.nl (M.G.)
7. † Present address: Department of Mechanical Systems Engineering, Sookmyung Women’s University, Seoul, Republic of Korea.

Editor's summary

キナーゼERKの機械的に誘導される活性化は、上皮の恒常性と形態形成に重要である。Houtekamerらは、ERKが培養上皮単層の伸展時に活性化されることを見出した（PotoczkyとYapによるFocusを参照）。伸展刺激誘導性のERK活性化は、上皮成長因子受容体（EGFR）のリガンドを介する活性化によって駆動され、接着結合タンパク質のE-カドヘリンと、EGFRリガンドの放出を媒介するADAMプロテアーゼの活性化に依存した。これらの結果は、細胞間結合を介して伝達される機械的張力が、EGFRリガンドの放出を促進することによって、ERK活性化を引き起こしうることを示している。—Annalisa M. VanHook

要約

細胞の挙動は、細胞に及ぼされる機械力などの、局所環境から生じるシグナルによって支配される。力は機械感受性タンパク質によって伝達され、成長因子によっても活性化されるシグナル伝達カスケードに作用することがある。われわれは、上皮単層を用いて、細胞内シグナル伝達ネットワークの制御における機械的シグナルと生化学的シグナルのクロストークを検討した。機械的歪みを加えた上皮単層におけるリン酸化プロテオームおよびトランスクリプトーム解析では、歪みによって誘導される主なシグナル伝達事象として、上皮成長因子受容体（EGFR）の下流での細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）の活性化が明らかになった。歪みによって誘導されるEGFR-ERKシグナル伝達は、機械感受性のE-カドヘリン接着に依存した。近接標識により、可溶性EGFRリガンドの放出を媒介する酵素であるメタロプロテアーゼのADAM17が、E-カドヘリンと密接に関連することが示された。われわれが開発した、ADAM介在性放出をモニタリングするプローブにより、機械的歪みがADAM活性化を引き起こすことが示された。機械的に誘導されるADAM活性化は、機械感受性のE-カドヘリン依存性EGFR-ERKシグナル伝達に不可欠であった。総合すると、われわれのデータは、E-カドヘリンの接着によって伝達される機械的歪みが、EGFRリガンドの放出を引き起こし、下流のERK活性を刺激することを示している。われわれの結果は、機械的シグナルと生化学的リガンドが、直線的なシグナル伝達カスケード内で作用する仕組みを明らかにするものである。