フソバクテリウム・ヌクレアタムは酪酸駆動型エピジェネティック機構を通じてアンフェタミン誘導行動応答を増強する

SCIENCE SIGNALING
9 Sep 2025 Vol 18, Issue 903
DOI:10.1126/scisignal.adx7729

Samuel J. Mabry^{1, †}, Xixi Cao^{2, †}, Yanqi Zhu¹, Caleb Rowe¹, Shalin Patel¹, Camila González-Arancibia¹, Tiziana Romanazzi³, David P. Saleeby¹, Anna Elam⁴, Hui-Ting Lee⁵, Serhat Turkmen⁶, Shelby N. Lauzon⁶, Cesar E. Hernandez¹, HaoSheng Sun⁶, Hui Wu^{2, ‡}, Angela M. Carter^{1, 7, *, ‡}, Aurelio Galli^{1, 7, *, ‡}

1. ¹ Department of Surgery, University of Alabama Birmingham, Birmingham, AL 35233, USA.
2. ² School of Dentistry, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97201, USA.
3. ³ Department of Biotechnology and Life Sciences, University of Insubria, Varese 21100, Italy.
4. ⁴ Department of Psychiatry, University of Alabama Birmingham, Birmingham, AL 35233, USA.
5. ⁵ Department of Chemistry, University of Alabama Birmingham, Birmingham, AL 35205, USA.
6. ⁶ Department of Cell, Developmental, and Integrative Biology, Howard Hughes Medical Institute, University of Alabama Birmingham, Birmingham, AL 35233, USA.
7. ⁷ Center for Inter-systemic Networks and Enteric Medical Advances (CINEMA), University of Alabama Birmingham, Birmingham, AL 35233, USA.
8. * Corresponding author. Email: agalli@uabmc.edu (A.G.); angelamcarter@uabmc.edu (A.M.C.)
9. † These authors contributed equally to this work.
10. ‡ These authors contributed equally to this work.

Editor's summary

アンフェタミンは、様々な神経疾患の治療に用いられる刺激薬である。乱用されることもあり、腸内細菌叢の変化を引き起こすことがある。Mabryらは、ハエの腸管のフソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）が、脳内のドーパミントランスポーターの量を増加させることで、アンフェタミンの精神運動作用を増強することを発見した。F. nucleatumは、HDACと呼ばれるクロマチン修飾酵素を阻害する短鎖脂肪酸である酪酸を産生する。ハエにおいてこの系を操作すると、酪酸がHDAC1阻害を介してドーパミントランスポーターをコードする遺伝子の発現を上昇させ、ドーパミン誘導行動を増強することが示唆された。これらの知見は、アンフェタミン使用障害の治療において標的となり得る脳腸相関の存在を示す。—Leslie K. Ferrarelli

要約

アンフェタミンは精神刺激薬であり、神経精神疾患の治療に一般的に用いられているが、乱用されやすい。アンフェタミン使用障害（AUD）の病態は、ディスバイオーシス（体内のマイクロバイオームの不均衡）および細菌産生の短鎖脂肪酸（SCFA）と関連しており、これらは脳腸相関に関与している。ラットおよびヒトにおけるアンフェタミン曝露は、SFCAを放出する腸内フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）の量を増加させる。本研究では、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）ノトバイオートにF. nucleatumを定着させるか、またはハエの食餌にSCFAである酪酸を加えると、アンフェタミンの精神運動特性および報酬特性が増強されることを見出した。酪酸はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、HDAC1のノックダウンはF. nucleatumまたは酪酸によって誘導される効果を再現した。アンフェタミン誘導行動の増強はドーパミン放出量の増加を介しており、これはアンフェタミン誘導性のドーパミントランスポーター（DAT）機能の逆転、いわゆる非小胞性ドーパミン放出（NVDR）に起因した。アンフェタミン誘導性NVDRの程度は、転写レベルで刺激されたDAT量の増加によって部分的に媒介されており、F. nucleatumまたは酪酸の投与はDAT発現を増加させることでNVDRを増強した。これらの知見は、F. nucleatumがドーパミンシグナル伝達のエピジェネティック制御を通じてAUDを促進することを示し、AUD治療の潜在的な標的を同定するものである。