Gタンパク質中の保存されたスイッチIII領域の欠失は重篤な小児脳症を引き起こす

SCIENCE SIGNALING
28 Oct 2025 Vol 18, Issue 910
DOI: 10.1126/scisignal.adu9383

Mikhail Savitsky^{1, †}, Yonika A. Larasati^{1, †}, Gonzalo P. Solis^{1, †}, Alexey Koval¹, Ana Camacho², Noemí Núñez², Olivier Patat³, Elisabeth Wallach⁴, Serena Galosi⁵, Maria Novelli⁵, Simone Martinelli⁶, Vincenzo Leuzzi⁵, Vladimir L. Katanaev^{1, 7, *}

1. ¹ Translational Research Center in Oncohaematology, Department of Cell Physiology and Metabolism, Faculty of Medicine, University of Geneva, 1211 Geneva, Switzerland.
2. ² Sección Neurología Infantil, Servicio de Neurología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain.
3. ³ Department of Medical Genetics, Toulouse University Hospital, Toulouse, France.
4. ⁴ Neuropediatric Department, Toulouse-Purpan University Hospital, Toulouse, France.
5. ⁵ Department of Human Neuroscience, Sapienza University of Rome, Rome, Italy.
6. ⁶ Department of Oncology and Molecular Medicine, Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy.
7. ⁷ Translational Oncology Research Center, Qatar Biomedical Research Institute (QBRI), College of Health and Life Sciences, Hamad Bin Khalifa University (HBKU), Qatar Foundation, Doha, Qatar.
8. † These authors contributed equally to this work.
9. * Corresponding author. Email: vladimir.katanaev@unige.ch

Editor's summary

主要な神経細胞Gタンパク質αサブユニットGα_oをコードするGNAO1の顕性変異は、様々な神経疾患を引き起こす。Savitskyらは、小児脳症患者3名において、GNAO1の2つのイントロン変異を同定した。これらの変異は、Gα_oAおよびGα_oBスプライスバリアントの生成を阻害する。結果として生じた保存されたスイッチIII領域を欠く変異アイソフォームの生化学的解析により、それらの活性化、局在、そしてGPCRおよびエフェクターとの相互作用に様々な欠陥があることがわかった。このように、これらの臨床的に関連した変異体の解析は、Gタンパク質機能の生理学的機構に関する知見を明らかにする。—John F. Foley

要約

Gタンパク質共役受容体（GPCR）経路におけるヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）のαサブユニットは、不活性なGDP結合状態と活性なGTP結合状態を循環することでゲートスイッチとして機能する。Gαサブユニットの3つのフレキシブル領域（スイッチI〜III）は、最も大きな構造変化を受け、受容体、シグナル伝達調節因子、およびエフェクターとの相互作用を決定する。本研究では、主要な神経細胞Gタンパク質αサブユニットGα_oをコードする遺伝子GNAO1のイントロン6のスプライシングドナー部位にc.723+1G>Aまたはc.723+2T>A変異を有する重症小児脳症患者3例を報告する。これらの置換は、pre-mRNAの保存されたGU配列を破壊し、ドナー部位を認識できなくさせた。その結果、潜在性のスプライス部位が結合し、スイッチIII（Gα_oのアミノ酸残基232〜243）を欠く、病原性の顕性変異体Gα_o[V234_T241del]が生成された。構造、生化学、細胞解析の結果、V234_T241delは、グアニンヌクレオチドの受け渡しと細胞相互作用を著しく欠く、GNAO1脳症サブグループに対する新たな標的治療薬である亜鉛塩に感受性のある強力な新形質変異体であることが示された。本研究は、複数の生理学的過程と多様な病態の基となる16個のヒトGタンパク質αサブユニットのうちの1つにおけるスイッチ領域全体の除去の機能と影響に関する病理学的および分子的知見を提供する。