AAA+タンパク質のRUVBL1とRUVBL2はナンセンス変異依存的mRNA分解におけるPIKKの活性と機能を連動させる

Sci. Signal., 6 April 2010
Vol. 3, Issue 116, p. ra27
[DOI: 10.1126/scisignal.2000468]

Natsuko Izumi¹, Akio Yamashita^1,2,6*, Akihiro Iwamatsu³, Rie Kurata¹, Hiroki Nakamura⁴, Bonnie Saari⁵, Hisashi Hirano⁴, Philip Anderson⁵, and Shigeo Ohno^1,6*

¹ Department of Molecular Biology, Yokohama City University School of Medicine, Yokohama 236-0004, Japan.
² Precursory Research for Embryonic Science and Technology (PRESTO), Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi 332-0012, Japan.
³ Protein Research Network Co., Ltd., Yokohama 236-0004, Japan.
⁴ International Graduate School of Arts and Sciences, Yokohama City University, Yokohama 230-0045, Japan.
5 Department of Genetics, University of Wisconsin, Madison, WI 53706, USA.
⁶ Advanced Medical Research Center, Yokohama City University, Yokohama 236-0004, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: ohnos@med.yokohama-cu.ac.jp (S.O.); yamasita@yokohama-cu.ac.jp (A.Y.)

要約：ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連プロテインキナーゼ（PIKK）ファミリーのタンパク質は、 DNA損傷応答、メッセンジャーRNA（mRNA）品質管理、転写、翻訳などのDNAおよびRNAに基づく過程において、ゲノム安定性の維持と正確な遺伝 子発現に寄与し、重要な役割を果たしている。AAA+（ATPases associated with diverse cellular activities）ファミリーのタンパク質RuvB-like 1（RUVBL1）およびRUVBL2は、転写、RNA修飾、DNA修復、テロメア維持などのさまざまな細胞過程に関与する。本稿では、RUVBL1と RUVBL2がPIKKファミリーの各メンバーと会合することを示す。さらにRUVBL1とRUVBL2が、少なくともmRNAレベルで、PIKKの存在 量を制御することも示す。RUVBL1またはRUVBL2をノックダウンすると、PIKK存在量が減少し、PIKKを介するシグナル伝達が障害された。ナ ンセンス変異依存的mRNA分解（NMD）に関与するPIKKファミリーメンバーであるSMG-1の解析によって、RUVBL1とRUVBL2がNMDに 必須の役割を果たすことがわかった。RUVBL1とRUVBL2は、細胞質でSMG-1やメッセンジャーリボ核タンパク質と会合し、NMD時のmRNA サーベイランス複合体の形成を促進した。このようにRUVBL1とRUVBL2は、２つの異なるレベルでPIKKの機能を調節する。すなわち、両者は PIKK存在量を制御し、かつPIKKを含有する分子複合体、たとえばNMDに関与する複合体などの形成を促進する。

N. Izumi, A. Yamashita, A. Iwamatsu, R. Kurata, H. Nakamura, B. Saari, H. Hirano, P. Anderson, S. Ohno, AAA+ Proteins RUVBL1 and RUVBL2 Coordinate PIKK Activity and Function in Nonsense-Mediated mRNA Decay. Sci. Signal. 3, ra27 (2010).