TREM2とDAP12に依存するPI3Kの活性化は、DAP10を必要とし、SHIP1によって抑制される

Sci. Signal., 18 May 2010
Vol. 3, Issue 122, p. ra38
[DOI: 10.1126/scisignal.2000500]

Qisheng Peng^1,2, Shikha Malhotra¹, James A. Torchia³, William G. Kerr⁴, K. Mark Coggeshall⁵, and Mary Beth Humphrey^1,6*

¹ Department of Medicine, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK 73104, USA.
² College of Veterinary Medicine, Jilin University, Changchun 130062, China.
³ Department of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94121, USA.
⁴ Departments of Microbiology & Immunology and Pediatrics, State University of New York Upstate Medical University, Syracuse, NY 13210, USA.
⁵ Immunobiology and Cancer Research Program, Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma City, OK 73104, USA.
⁶ Department of Veterans Affairs, Oklahoma City, OK 73104, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: marybeth-humphrey@ouhsc.edu

要約：マクロファージや破骨細胞の活性化と融合には、アダプター分子である12kDのDNAX活性化タンパク質 （DNAX-activating protein of 12 kD：DAP12）が必要である。DAP12は、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含有する。TREM2（骨髄細胞上に発現するトリガー受 容体-2）は、破骨細胞においてDAP12と会合する主要な受容体であり、ヒトにおけるTREM2欠損は、DAP12欠損と同様に骨嚢胞および認知症を特徴とする那須・ハコラ病（Nasu-Hakola dsiease）の原因となる。さらに、in vitroの実験から、DAP12またはTREM2の 欠損が、破骨細胞の発達障害につながり、単核破骨細胞の形成をもたらすことが示された。今回われわれは、TREM2の会合が、ホスファチジルイノシトール 3キナーゼ（PI3K）、細胞外シグナル制御キナーゼ1（ERK1）およびERK2、グアニンヌクレオチド交換因子Vav3を活性化し、細胞内カルシウム （Ca²⁺）の動員およびアクチンの再編成を誘導し、アポトーシスを抑制したことを実証する。シグナル伝達アダプター分子 DAP10はTREM2とDAP12に依存するPI3Kのシグナル伝達複合体への動員に重要な役割を果たした。Src相同性領域2（SH2）ドメイン含有 イノシトールホスファターゼ-1（SHIP1）は、SH2ドメインに依存する様式でDAP12に結合し、PI3KのDAP12への動員を妨げることによっ て、TREM2とDAP12が誘導するシグナル伝達を抑制した。これらの結果から、TREM2とDAP12に依存するシグナル伝達を機能的に制限する、こ れまで特徴付けられなかったSHIP1とDAP12の相互作用が実証される。また、PI3Kの結合と活性化を直接遮断することによって、SHIP1が主要 なITAM含有受容体を調節する機構が同定される。

Q. Peng, S. Malhotra, J. A. Torchia, W. G. Kerr, K. M. Coggeshall, M. B. Humphrey, TREM2- and DAP12-Dependent Activation of PI3K Requires DAP10 and Is Inhibited by SHIP1. Sci. Signal. 3, ra38 (2010).