c-mipは足細胞の近位シグナル伝達を障害して重症タンパク尿を引き起こす

Sci. Signal., 18 May 2010
Vol. 3, Issue 122, p. ra39
[DOI: 10.1126/scisignal.2000678]

Shao-yu Zhang^1,2, Maud Kamal^1,2*, Karine Dahan^1,2*, Andre Pawlak^1,2*, Virginie Ory^1,2, Dominique Desvaux^1,2, Vincent Audard^1,2, Marina Candelier^1,2, Fatima Ben Mohamed^1,2, Marie Matignon^1,2, Christo Christov^3,4, Xavier Decrouy⁴, Veronique Bernard⁵, Gilles Mangiapan⁶, Philippe Lang^1,2,7,8, Georges Guellaen^1,2, Pierre Ronco^9,10,11, and Djillali Sahali^1,2,7,8†

¹ INSERM, UMR 955, Equipe 21, F-94010 Creteil, France.
² UMRS 955, Equipe 21, Universite Paris-Est Creteil Val-de-Marne, F-94010 Creteil, France.
³ Assistance publique-Hopitaux de Paris (AP-HP), Groupe hospitalier Henri Mondor-Albert Chenevier, Service d'histologie, Departement de Pathologie, F-94010 Creteil, France.
⁴ INSERM, UMR 955, Plate-Forme d'Imagerie Cellulaire et Tissulaire, F-94010 Creteil, France.
⁵ Unite INSERM, UMR 952, CNRS UMR7224, Universite Pierre et Marie Curie, F-75252 Paris, France.
⁶ Centre hospitalier intercommunal, Service de pneumologie, F-94010 Creteil, France.
⁷ AP-HP, Groupe hospitalier Henri Mondor-Albert Chenevier, Service de Nephrologie, F-94010 Creteil, France.
⁸ Institut francilien de recherche en nephrologie et transplantation Henri Mondor, F-94010 Creteil, France.
⁹ INSERM, UMRS-702, F-75020 Paris, France.
¹⁰ Universite Pierre et Marie Curie-Paris 6, 75252 Paris Cedex 05, France.
¹¹ AP-HP, Hopital Tenon, Service de Nephrologie et Dialyses, F-75020 Paris, France.
* These authors contributed equally to this work.
† To whom correspondence should be addressed. E-mail: dil.sahali@inserm.fr

要約：特発性ネフローゼ症候群は、腎臓の濾過関門のタンパク質に対する透過性を制御する糸球体足細胞に影響を及 ぼす、原因不明のいくつかの足細胞疾患から成る。この症候群は、1日3g以上のタンパク質の尿中喪失と、炎症性病変または細胞浸潤の欠如を特徴とする。足 細胞が損傷の主要な標的となる種々の後天性特発性ネフローゼ症候群の患者では、足細胞におけるc-mip（c-maf inducing protein）の存在量が増大していることをわれわれは見いだした。足細胞に過剰なc-mipを有するように操作されたマウスでは、形態的変化や炎症性 病変、細胞浸潤のどれもを伴うことなくタンパク尿が発症した。過剰なc-mipは、スリット膜の膜貫通型タンパク質ネフリンとチロシンキナーゼFynとの 相互作用を妨げることによって足細胞のシグナル伝達を遮断し、それによってネフリンのin vitroおよびin vivoで のリン酸化を減少させた。さらに、c-mipは、Fynと細胞骨格調節因子N-WASP（neural Wiskott-Aldrich syndrome protein；神経性ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質）の相互作用、およびアダプタータンパク質Nckとネフリンの相互作用を阻害すること から、特発性ネフローゼ症候群にみられる細胞骨格崩壊および足突起消失の原因になると考えられた。マウスにおいて、c-mipを標的とする低分子干渉 RNAを静注すると、リポ多糖誘発性のタンパク尿が予防された。全体として、これらの結果は、c-mipが後天性足細胞疾患の分子発症機構の鍵を握る構成 要素であることを明らかにしている。

S. y. Zhang, M. Kamal, K. Dahan, A. Pawlak, V. Ory, D. Desvaux, V. Audard, M. Candelier, F. B. Mohamed, M. Matignon, C. Christov, X. Decrouy, V. Bernard, G. Mangiapan, P. Lang, G. Guellaen, P. Ronco, D. Sahali, c-mip Impairs Podocyte Proximal Signaling and Induces Heavy Proteinuria. Sci. Signal. 3, ra39 (2010).