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TLR4シグナル伝達の下流におけるTPL-2が仲介するMAPKの活性化はアルギニンの利用能と共役する

TPL-2-Mediated Activation of MAPK Downstream of TLR4 Signaling Is Coupled to Arginine Availability

Research Article

Sci. Signal., 17 August 2010
Vol. 3, Issue 135, p. ra61
[DOI: 10.1126/scisignal.2000934]

Virginie Mieulet1,2, Lijun Yan1*, Caroline Choisy3, Katherine Sully1, Julia Procter2, Andreas Kouroumalis4, Steve Krywawych5, Mario Pende6, Steven C. Ley4, Christophe Moinard3, and Richard F. Lamb1†

1 Department of Oncology, University of Alberta, Cross Cancer Institute, 11560 University Avenue, Edmonton, Alberta, Canada T6G 1Z2.
2 Institute of Cancer Research, 237 Fulham Road, London SW3 6JB, UK.
3 Laboratoire de Biologie de la Nutrition, EA 2498, Universite Paris Descartes, Faculte de Pharmacie, Avenue de l’Observatoire 75270, Paris Cedex 06, France.
4 Division of Immune Cell Biology, National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK.
5 Department of Chemical Pathology, Great Ormond Street Hospital for Sick Children, London WC1N 3JH, UK.
6 INSERM U845, Medical School, Paris Descartes University, 156 Rue de Vaugirard, 75015 Paris, France.

* Present address: Center for Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, 1 Xue-Hai Street, Songbei District, Harbin 150028, China.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: rflamb@ualberta.ca

 

要約:自然免疫応答は、宿主の栄養状態の影響をうける。細胞外シグナル制御キナーゼ1(ERK1)および ERK2などのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)は、マクロファージの細菌性のリポ多糖(LPS)による刺激後に活性化され、腫瘍壊死因 子α(TNF-α)などの炎症性サイトカインの最適な産生に必要である。われわれは、LPS刺激をうけたマクロファージ内のERK1/2の活性化において 細胞外栄養素のアルギニンが果たす役割を明らかにした。アルギニンは、MAPKキナーゼキナーゼの一つの腫瘍促進遺伝子座2(tumor- promoting locus 2:TPL-2)の脱リン酸化と不活性化を防ぐことによってMAPKの活性化を促進した。マウスを飢餓状態にすると、血漿中のアルギニン濃度が低下し、 LPSによるERK1/2の活性化が損なわれた。飢餓状態のマウスにアルギニンを補給すると、LPSに応答したその後のERK1/2の活性化とTNF-α の産生が促進された。このように、アルギニンはマクロファージの自然免疫応答の2つの側面において不可欠である。すなわち、抗菌性メディエーターの一酸化 窒素の産生に利用される前駆体であるとともに、MAPKの活性化とその結果起こるサイトカインの産生を促進する。

V. Mieulet, L. Yan, C. Choisy, K. Sully, J. Procter, A. Kouroumalis, S. Krywawych, M. Pende, S. C. Ley, C. Moinard, R. F. Lamb, TPL-2-Mediated Activation of MAPK Downstream of TLR4 Signaling Is Coupled to Arginine Availability. Sci. Signal. 3, ra61 (2010).

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