EGFRを中心とするネットワークの合成致死性スクリーニングが標的療法を改善する

Sci. Signal., 21 September 2010
Vol. 3, Issue 140, p. ra67
[DOI: 10.1126/scisignal.2001083]

Igor Astsaturov^1*, Vladimir Ratushny^1,2*, Anna Sukhanova¹, Margret B. Einarson¹, Tetyana Bagnyukova¹, Yan Zhou¹, Karthik Devarajan¹, Joshua S. Silverman¹, Nadezhda Tikhmyanova^1,2, Natalya Skobeleva¹, Anna Pecherskaya¹, Rochelle E. Nasto^1,3, Catherine Sharma¹, Sandra A. Jablonski⁴, Ilya G. Serebriiskii^1†, Louis M. Weiner^4†, and Erica A. Golemis^1†

¹ Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
² Program in Molecular and Cell Biology and Genetics, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19129, USA.
³ School of Biomedical Engineering, Science and Health Systems, Drexel University, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁴ Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University Medical Center, Washington, DC 20057-1468, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: weinerl@georgetown.edu (L.M.W.); ea_golemis@fccc.edu (E.A.G.); ig_serebriiskii@fccc.edu (I.G.S.)

要約：内因性および後天性の細胞耐性因子はほとんどのがん標的療法の有効性を制限する。下等真核生物の合成致死 性スクリーニングから、治療標的と密接に関連する遺伝子のネットワークには薬剤耐性決定因子が豊富であると考えられる。本研究では、検証されているがん治 療の標的である上皮増殖因子受容体（EGFR）を中心とするタンパク質ネットワークを開発し、低分子干渉RNAスクリーニングを用いて、このネットワーク を比較検討し、EGFR標的薬と非特異的細胞毒性薬の両方の効果を調節するタンパク質を探った。その結果、抵抗性に影響を及ぼすタンパク質サブネットワー クが特定された。ネットワークの中心にあるタンパク質と相互作用するタンパク質のなかには推定される耐性決定因子が豊富であった。プロテインキナーゼCや オーロラキナーゼA、または転写調節因子であるシグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）などEGFRネットワーク内に結合しているタンパク質を標的 とする臨床的に重要な薬剤がEGFRアンタゴニストと相乗作用して、細胞の生存性および腫瘍のサイズを低下させことから、臨床開発に直接つながる可能性が 示唆された。このような集中的アプローチは一貫したがんの併用療法のデザインを改善すると期待される。

I. Astsaturov, V. Ratushny, A. Sukhanova, M. B. Einarson, T. Bagnyukova, Y. Zhou, K. Devarajan, J. S. Silverman, N. Tikhmyanova, N. Skobeleva, A. Pecherskaya, R. E. Nasto, C. Sharma, S. A. Jablonski, I. G. Serebriiskii, L. M. Weiner, E. A. Golemis, Synthetic Lethal Screen of an EGFR-Centered Network to Improve Targeted Therapies. Sci. Signal. 3, ra67 (2010).