二重GTPase活性化タンパク質ARAP3を介したPI3Kシグナル伝達が発生時の血管新生に必須である

Sci. Signal., 26 October 2010
Vol. 3, Issue 145, p. ra76
[DOI: 10.1126/scisignal.2001026]

Laure Gambardella¹, Myriam Hemberger^2,3, Bethany Hughes¹, Enrique Zudaire⁴, Simon Andrews⁵, and Sonja Vermeren^1*†

¹ Inositide Laboratory, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.
² Epigenetics and Development Laboratory, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.
³ Centre for Trophoblast Research, University of Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EG, UK.
⁴ Angiogenesis Core Facility, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Gaithersburg, MD 20892-4605, USA.
⁵ Bioinformatics, The Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, UK.

* N?e Krugmann.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: sonja.vermeren@bbsrc.ac.uk

要約：脂質2次メッセンジャーであるフォスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸 ［PtdIns(3,4,5)P₃］ を産生するフォスフォイノシチド3-キナーゼα（PI3Kα）の機能の1つは、発生中の胚および病的状態における血管新生の調節である。ARAP3は低分 子量GTPaseであるRhoAおよびArf6に対するグアノシントリフォスファターゼ（GTPase）活性化タンパク質（GAP）であり、その活性は PtdIns(3,4,5)P₃およびRapにより活性化される。本稿では、マウスにおけるArap3の欠失が出芽による血管新生における内皮細胞の自律欠損により、妊娠中期の胚死亡を誘発することを示す。まだ欠損がない発生段階において採取した外植片はこの表現型をex vivoで再現し、この欠損が低酸素症、胎盤異常、臓器不全の二次的効果ではないことが明らかになった。また、PtdIns(3,4,5)P₃によって活性化されないARAP3点変異体を発現しているノックインマウスにはArap3^-/-胚と同様の血管新生欠損が見られた。つまり、ARAP3を介した低分子量GTPaseのRhoおよびArfファミリーへの情報伝達という、PI3Kαのすぐ下流の血管新生を制御するこれまで知られていなかったシグナル伝達経路について述べる。

L. Gambardella, M. Hemberger, B. Hughes, E. Zudaire, S. Andrews, S. Vermeren, PI3K Signaling Through the Dual GTPase-Activating Protein ARAP3 Is Essential for Developmental Angiogenesis. Sci. Signal. 3, ra76 (2010).