線維芽細胞増殖因子受容体3の細胞外ドメインはリガンド非依存性の二量体化を阻害する

Sci. Signal., 30 November 2010
Vol. 3, Issue 150, p. ra86
[DOI: 10.1126/scisignal.2001195]

Lirong Chen, Jesse Placone, Lawrence Novicky, and Kalina Hristova*

Department of Materials Science and Engineering, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21218, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: kh@jhu.edu

要約：受容体型チロシンキナーゼ（RTK）のリガンド非依存性の二量体化は、RTK活性化の最初の段階であり、 その調節不全は様々な病態をもたらす。二量体化過程の機構は理解されておらず、この基本的な知識の欠如が、有効なRTK標的治療を開発する障害の1つに なっている。例えば、RTKの異なるドメインが受容体の二量体化に果たす役割や相対的な貢献度は明らかになっていない。本稿では、定量的イメージングフェ ルスター（F?orster）共鳴エネルギー移動（QI-FRET）を用いて、受容体二量体化に対する線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）の細胞外 ドメインの寄与について検討した。われわれは、二量体化に対するFGFR3の細胞外ドメインの働きは、リガンド非存在下では反発的であり、約1 kcal/molのオーダーであることの証拠を示す。細胞外ドメインの反発的な寄与は、RTKシグナル伝達に対する病原性の単一アミノ酸変異と、符号は反 対だが程度は同等であったことから、生物学的機能にとって重要である可能性が高い。合わせると、これらの結果は、RTKの二量体化およびシグナル伝達を調 節するドメイン相互作用の精巧なバランスを浮き彫りにしている。

L. Chen, J. Placone, L. Novicky, K. Hristova, The Extracellular Domain of Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Inhibits Ligand-Independent Dimerization. Sci. Signal. 3, ra86 (2010).