哺乳類のMAPK/ERK経路は負帰還増幅器の特性を示す

Sci. Signal., 21 December 2010
Vol. 3, Issue 153, p. ra90
[DOI: 10.1126/scisignal.2001212]

Oliver E. Sturm^1*†, Richard Orton^1*‡, Joan Grindlay^2*, Marc Birtwistle3, Vladislav Vyshemirsky^1§, David Gilbert^1||, Muffy Calder¹, Andrew Pitt⁴, Boris Kholodenko³, and Walter Kolch^3,5¶

¹ Department of Computing Science, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, UK.
² Signalling and Proteomics Laboratory, Beatson Institute for Cancer Research, Garscube Estate, Switchback Road, Glasgow G61 1BD, UK.
³ Systems Biology Ireland, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
⁴ Sir Henry Wellcome Functional Genomics Facility, University of Glasgow, Glasgow G12 8QQ, UK.
⁵ Conway Institute, University College Dublin, Belfield, Dublin 4, Ireland.
^* These authors contributed equally to this work.
† Present address: Department of Immunology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38104, USA.
‡ Present address: Comparative Epidemiology Group, Faculty of Veterinary Medicine, University of Glasgow, Glasgow G61 1QH, UK.
§ Present address: Department of Mathematics and Statistics, University of Strathclyde, Glasgow G1 1XH, UK.
^|| Present address: School of Information Systems, Computing and Mathematics, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH, UK.
¶ To whom correspondence should be addressed. E-mail: walter.kolch@ucd.ie

要約：Raf-MEK（マイトジェン活性化または細胞外シグナル調節プロテインキナーゼキナーゼ）-ERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）から成るマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路などの三段階キナーゼモジュールは生物において広く見られることから、この構造が進化的に有利な特性を伝えると考えられる。本研究では、三段階キナーゼ増幅因子モジュールと負のフィードバックの組合せが、電子回路に用いられ、頑強性の付与、出力安定化および非線形シグナル増幅の線形化を行う負帰還増幅器（NFA）のデザイン原理の要点を再現していることを示す。数学的モデリングおよび実験的検証を用いて、ERK経路が（i）内因性スイッチ様活性化動態を段階的線形応答へと変換し、（ii）NFAモジュール内の反応速度の変化に頑強性を与え、（iii）薬物による増幅因子のかく乱に応じて出力を安定化するというNFAの特性を有することを示した。このような特性が活性化動態および薬物応答性などの生物学的行為を決定する。

O. E. Sturm, R. Orton, J. Grindlay, M. Birtwistle, V. Vyshemirsky, D. Gilbert, M. Calder, A. Pitt, B. Kholodenko, W. Kolch, The Mammalian MAPK/ERK Pathway Exhibits Properties of a Negative Feedback Amplifier. Sci. Signal. 3, ra90 (2010).