サイクリックGMPとプロテインキナーゼGが骨芽細胞におけるSrc含有メカノソームを制御する

Sci. Signal., 21 December 2010
Vol. 3, Issue 153, p. ra91
[DOI: 10.1126/scisignal.2001423]

Hema Rangaswami¹, Raphaela Schwappacher¹, Nisha Marathe¹, Shunhui Zhuang¹, Darren E. Casteel¹, Bodo Haas², Yong Chen², Alexander Pfeifer², Hisashi Kato¹, Sanford Shattil¹, Gerry R. Boss¹, and Renate B. Pilz^1*

¹ Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
² Institute for Pharmacology and Toxicology and Biomedical Center, University of Bonn, 53105 Bonn, Germany.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: rpilz@ucsd.edu

要約：骨の成長とリモデリングには機械的刺激が重要であり、流体せん断応力は一酸化窒素（NO）など複数のセカンドメッセンジャーを介して骨芽細胞における同化応答を促進する。NOはサイクリックグアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）の産生を誘発し、cGMPはプロテインキナーゼG（PKG）を活性化する。われわれは、NO-cGMP-PKGシグナル伝達経路が、機械的に刺激された骨芽細胞においてSrcを活性化し、増殖応答を開始させることを明らかにした。Srcの活性化にはPKGIIが必要であったが、この過程には、Srcとβ₃インテグリンの相互作用、およびホスファターゼSHP-1（Srcホモロジー2ドメイン含有チロシンホスファターゼ1）とSHP-2を含む複合体によるSrcの脱リン酸化も必要であった。PKGIIはSHP-1を直接リン酸化してその活性を促進し、流体せん断応力はβ₃インテグリンを含むメカノソームへのPKGII、Src、SHP-1およびSHP-2の動員を誘発した。PKGII欠損マウスでは、骨芽細胞におけるSrcおよびERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）シグナル伝達の欠損、および骨におけるERK依存的な遺伝子発現の低下が認められた。今回の知見は、NO-cGMP-PKGとインテグリンシグナル伝達の収束を明らかにし、これまで知られていなかったSrc活性化の機構を確立した。これらの結果は、骨粗鬆症の治療において、骨の機械的刺激の同化作用を模倣するためのPKG活性化薬の利用を支持するものである。

H. Rangaswami, R. Schwappacher, N. Marathe, S. Zhuang, D. E. Casteel, B. Haas, Y. Chen, A. Pfeifer, H. Kato, S. Shattil, G. R. Boss, R. B. Pilz, Cyclic GMP and Protein Kinase G Control a Src-Containing Mechanosome in Osteoblasts. Sci. Signal. 3, ra91 (2010).