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サイクリックGMPとプロテインキナーゼGが骨芽細胞におけるSrc含有メカノソームを制御する

Cyclic GMP and Protein Kinase G Control a Src-Containing Mechanosome in Osteoblasts

Research Article

Sci. Signal., 21 December 2010
Vol. 3, Issue 153, p. ra91
[DOI: 10.1126/scisignal.2001423]

Hema Rangaswami1, Raphaela Schwappacher1, Nisha Marathe1, Shunhui Zhuang1, Darren E. Casteel1, Bodo Haas2, Yong Chen2, Alexander Pfeifer2, Hisashi Kato1, Sanford Shattil1, Gerry R. Boss1, and Renate B. Pilz1*

1 Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
2 Institute for Pharmacology and Toxicology and Biomedical Center, University of Bonn, 53105 Bonn, Germany.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: rpilz@ucsd.edu

 

要約:骨の成長とリモデリングには機械的刺激が重要であり、流体せん断応力は一酸化窒素(NO)など複数のセカンドメッセンジャーを介して骨芽細胞における同化応答を促進する。NOはサイクリックグアノシン3',5'-一リン酸(cGMP)の産生を誘発し、cGMPはプロテインキナーゼG(PKG)を活性化する。われわれは、NO-cGMP-PKGシグナル伝達経路が、機械的に刺激された骨芽細胞においてSrcを活性化し、増殖応答を開始させることを明らかにした。Srcの活性化にはPKGIIが必要であったが、この過程には、Srcとβ3インテグリンの相互作用、およびホスファターゼSHP-1(Srcホモロジー2ドメイン含有チロシンホスファターゼ1)とSHP-2を含む複合体によるSrcの脱リン酸化も必要であった。PKGIIはSHP-1を直接リン酸化してその活性を促進し、流体せん断応力はβ3インテグリンを含むメカノソームへのPKGII、Src、SHP-1およびSHP-2の動員を誘発した。PKGII欠損マウスでは、骨芽細胞におけるSrcおよびERK(細胞外シグナル調節キナーゼ)シグナル伝達の欠損、および骨におけるERK依存的な遺伝子発現の低下が認められた。今回の知見は、NO-cGMP-PKGとインテグリンシグナル伝達の収束を明らかにし、これまで知られていなかったSrc活性化の機構を確立した。これらの結果は、骨粗鬆症の治療において、骨の機械的刺激の同化作用を模倣するためのPKG活性化薬の利用を支持するものである。

H. Rangaswami, R. Schwappacher, N. Marathe, S. Zhuang, D. E. Casteel, B. Haas, Y. Chen, A. Pfeifer, H. Kato, S. Shattil, G. R. Boss, R. B. Pilz, Cyclic GMP and Protein Kinase G Control a Src-Containing Mechanosome in Osteoblasts. Sci. Signal. 3, ra91 (2010).

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