空間的独占は、リン酸化モチーフの正および負の選択と共に、状況依存的な有糸分裂シグナル伝達の基盤である

Sci. Signal., 28 June 2011
Vol. 4, Issue 179, p. ra42
[DOI: 10.1126/scisignal.2001796]

Jes Alexander^1*, Daniel Lim¹, Brian A. Joughin¹, Björn Hegemann^2†, James R. A. Hutchins², Tobias Ehrenberger¹, Frank Ivins³, Fabio Sessa⁴, Otto Hudecz², Erich A. Nigg⁵, Andrew M. Fry⁶, Andrea Musacchio⁴, P. Todd Stukenberg⁷, Karl Mechtler², Jan-Michael Peters², Stephen J. Smerdon³, and Michael B. Yaffe^1,8‡

¹ Koch Institute for Integrative Cancer Research, Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
² Research Institute of Molecular Pathology, Dr. Bohr-Gasse 7, A-1030 Vienna, Austria.
³ Division of Molecular Structure, Medical Research Council National Institute for Medical Research, The Ridgeway, London NW7 1AA, UK.
⁴ Department of Experimental Oncology, European Institute of Oncology, Via Adamello 16, I-20139 Milan, Italy.
⁵ Biozentrum, University of Basel, Klingelbergstrasse 50/70, CH-4056 Basel, Switzerland.
⁶ Department of Biochemistry, University of Leicester, Leicester LE1 9HN, UK.
⁷ Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908, USA.
⁸ Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

* Present address: Department of Radiation Oncology, University of California, San Francisco, CA 94143, USA.

‡ Present address: Institute of Biochemistry, Eidgenossische Technische Hochschule Zürich, Schafmattstrasse 18, CH-8093 Zürich, Switzerland.

要約：有糸分裂時のイベントのタイミングと局在性は、オーロラA、オーロラB、Nek2（never in mitosis kinase 2）、Plk1（ポロ様キナーゼ1）、ならびにサイクリン依存性キナーゼ複合体のCdk1/サイクリンBなどの有糸分裂キナーゼによる調節を受けるタンパク質リン酸化によって制御されている。有糸分裂キナーゼは、細胞内局在が重複することもあるが、各キナーゼは異なる部位で基質をリン酸化するようである。キナーゼの選択性における、局所の配列前後関係の相対的な重要性に関する洞察を得て、これら5つの有糸分裂キナーゼのこれまで知られていなかった基質を同定し、考えられる基質識別機構を探索するために、われわれは、位置スキャニングを用いたペプチドライブラリースクリーニング（PS-OPLS）によって、これらの主要な有糸分裂キナーゼの至適な基質モチーフを決定した。in vitroのペプチド動態研究によって個々のモチーフを確認し、構造モデリングを用いて、分子レベルで鍵となるモチーフ決定残基のキナーゼ特異的な選択を理論的に説明した。これらのキナーゼのリン酸化部位選択モチーフ間の相互比較によって、進化的に保存された相互排他機構が明らかになった。この機構では、有糸分裂キナーゼのリン酸化モチーフの正および負に選択された部分が、その細胞内局在化と共に、有糸分裂時の協調的で適切な基質ターゲッティングをもたらす。

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: myaffe@mit.edu

J. Alexander, D. Lim, B. A. Joughin, B. Hegemann, J. R. A. Hutchins, T. Ehrenberger, F. Ivins, F. Sessa, O. Hudecz, E. A. Nigg, A. M. Fry, A. Musacchio, P. T. Stukenberg, K. Mechtler, J.-M. Peters, S. J. Smerdon, M. B. Yaffe, Spatial Exclusivity Combined with Positive and Negative Selection of Phosphorylation Motifs Is the Basis for Context-Dependent Mitotic Signaling. Sci. Signal. 4, ra42 (2011).