ニューロトロフィンの局所投与によって、イノシトール1,4,5-トリスリン酸、カルシウム、およびCa²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼを介して軸索が特異的に形成される

Sci. Signal., 15 November 2011
Vol. 4, Issue 199, p. ra76
[DOI: 10.1126/scisignal.2002011]

Shinichi Nakamuta¹, Yasuhiro Funahashi^1,2, Takashi Namba^1,2, Nariko Arimura³, Marina R. Picciotto⁴, Hiroshi Tokumitsu⁵, Thomas R. Soderling⁶, Akira Sakakibara⁷, Takaki Miyata⁷, Hiroyuki Kamiguchi⁸, and Kozo Kaibuchi^1,2*

¹ Department of Cell Pharmacology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai, Showa, Nagoya 466-8550, Japan.
² Japan Science and Technology Agency, CREST, 4-1-8 Honcho, Kawaguchi, Saitama 332-0012, Japan.
³ Frontal Lobe Project, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, 2-1-6 Kamikitazawa, Setagaya, Tokyo 156-8506, Japan.
⁴ Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
⁵ Department of Signal Transduction Sciences, Kagawa University Faculty of Medicine, 1750-1 Ikenobe, Miki-cho, Kita-gun, Kagawa 761-0793, Japan.
⁶ Vollum Institute, Oregon Health and Sciences University, 3181 Southwest Sam Jackson Park Road, Portland, OR 97239, USA.
⁷ Department of Anatomy and Cell Biology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai, Showa, Nagoya 466-8550, Japan.
⁸ Laboratory for Neuronal Growth Mechanisms, Brain Science Institute, The Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN), 2-1 Hirosawa, Wako, Saitama 351-0198, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: kaibuchi@med.nagoya-u.ac.jp

要約：ニューロンは、高度な極性を有する細胞であり、共通の未成熟神経突起から分化する軸索と樹状突起という構造的に異なる突起をもつ。培養海馬ニューロンでは、これらの未成熟神経突起のうちの1つが確率論的に急速な伸長を開始して軸索になり、他の神経突起は樹状突起になる。軸索の特異的形成には、細胞外および細胞内の多様なシグナルが寄与する。しかし、特定の細胞外刺激が軸索の特異的形成をもたらす特異的な細胞内経路はまだ解明されていない。本稿でわれわれは、軸索の特異的形成には、脳由来神経栄養因子（BDNF）とニューロトロフィン3（NT-3）という2つのニューロトロフィンの自己分泌または傍分泌が必要であることを見いだした。われわれは、マイクロピペットを用いて局所投与して個々の神経突起を選択的に刺激することによって、特定の神経突起をBDNFまたはNT-3で刺激すると伸長が誘導され、軸索が形成されることを見いだした。NT-3は、成長円錐でCa²⁺エフェクターであるCa²⁺／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ（CaMKK）を局所的に活性化するだけでなく、イノシトール1,4,5-トリスリン酸（IP₃）依存的にカルシウムイオン（Ca²⁺）の急激な増大を引き起こした。ニューロトロフィン受容体またはCaMKKを阻害すると、培養ニューロンにおけるNT-3誘導性の軸索の特異的形成と、in vivoで皮質ニューロンにおける軸索形成が抑制された。これらの結果は、軸索の特異的形成においてIP₃-Ca²⁺-CaMKKシグナル伝達が果たす役割を特定するものである。

S. Nakamuta, Y. Funahashi, T. Namba, N. Arimura, M. R. Picciotto, H. Tokumitsu, T. R. Soderling, A. Sakakibara, T. Miyata, H. Kamiguchi, K. Kaibuchi, Local Application of Neurotrophins Specifies Axons Through Inositol 1,4,5-Trisphosphate, Calcium, and Ca²⁺/Calmodulin-Dependent Protein Kinases. Sci. Signal. 4, ra76 (2011).