インターロイキン-11は酸化ストレスと代償性増殖を結び付ける

Sci. Signal., 17 January 2012
Vol. 5, Issue 207, p. ra5
[DOI: 10.1126/scisignal.2002056]

Takashi Nishina^1,2, Sachiko Komazawa-Sakon¹, Saeko Yanaka³, Xuehua Piao¹, Dong-Mei Zheng^4,5, Jiang-Hu Piao^1,5,6, Yuko Kojima⁷, Shunhei Yamashina⁸, Emiko Sano^3,9, Tracy Putoczki¹⁰, Takahiro Doi¹¹, Takashi Ueno⁴, Junji Ezaki⁴, Hiroko Ushio², Matthias Ernst¹⁰, Kouhei Tsumoto^3,9, Ko Okumura^1,2, and Hiroyasu Nakano^1*

¹ Department of Immunology, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
² Atopy Research Center, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
³ Department of Medical Genome Sciences, School of Frontier Sciences, University of Tokyo, Kashiwa 277-8562, Japan.
⁴ Department of Biochemistry, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁵ Sportology Center, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁶ Department of Immunology, School of Basic Medical Science, Ningxia Medical College, 1160 Shengli Street, Xingqing-Qu, Yinchuan 750004, China.
⁷ Division of Biomedical Imaging Research, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁸ Department of Gastroenterology, Juntendo University School of Medicine, 2-1-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8421, Japan.
⁹ The Institute of Medical Science, University of Tokyo, Kashiwa 277-8562, Japan.
¹⁰ Colon Molecular and Cell Biology Laboratory, Ludwig Institute for Cancer Research, PO Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria 3050, Australia.
¹¹ Subteam for BioResponse Integration, RIKEN (Institute of Physical and Chemical Research), BioResource Center, Tsukuba, Ibaraki 305-0074, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: hnakano@juntendo.ac.jp

要約：アポトーシス細胞は、周囲の細胞の代償性増殖を刺激して、組織のホメオスタシスを維持する。酸化ストレスはアポトーシスや壊死と関連するが、酸化ストレスが代償性増殖へ寄与するのかどうかは不明である。本稿でわれわれは、炎症性サイトカインIL-6ファミリーのメンバーであるインターロイキン-11（IL-11）が、細胞によって酸化ストレス依存的に産生されることを示した。IL-11産生は死につつある細胞における細胞外シグナル調節キナーゼ2の活性化に依存した。この活性化は、転写因子Fra-1のプロテアソーム依存的な分解を防ぐことによって、Fra-1のリン酸化と蓄積を引き起こした。その結果、Fra-1はIl11プロモーターへと動員され、遺伝子の転写を活性化した。マウスにおいて急性肝障害が生じると、おそらくは死につつある肝細胞から放出される活性酸素種に応答して、肝細胞によってIL-11が主に産生された。死につつある細胞によって分泌されたIL-11は、次に隣接する健全な肝細胞において転写因子STAT3のリン酸化を誘発し、その結果、それらの細胞の代償性増殖が起こった。さらに、IL-11受容体（IL-11R）のアゴニストは肝細胞の増殖を促進し、アセトアミノフェンによって誘導される肝障害時の酸化ストレスを改善した。逆に、IL-11R αサブユニットを欠損するマウスでは、アセトアミノフェンの影響は悪化した。これらの結果を合わせると、IL-11は酸化ストレスと代償性増殖を機能的に結び付けていると考えられる。

T. Nishina, S. Komazawa-Sakon, S. Yanaka, X. Piao, D.-M. Zheng, J.-H. Piao, Y. Kojima, S. Yamashina, E. Sano, T. Putoczki, T. Doi, T. Ueno, J. Ezaki, H. Ushio, M. Ernst, K. Tsumoto, K. Okumura, H. Nakano, Interleukin-11 Links Oxidative Stress and Compensatory Proliferation. Sci. Signal. 5, ra5 (2012).