Wnt/β-カテニンシグナル伝達の異常活性化を介するRasの安定化は腸の腫瘍形成を促進する

Sci. Signal., 10 April 2012
Vol. 5, Issue 219, p. ra30
[DOI: 10.1126/scisignal.2002242]

Woo-Jeong Jeong^1,2*, Juyong Yoon^1,2*, Jong-Chan Park^1,2, Soung-Hoon Lee^1,2, Seung-Hoon Lee^1,3, Saluja Kaduwal^1,2, Hoguen Kim⁴, Jong-Bok Yoon^1,3, and Kang-Yell Choi^1,2†

¹ Translational Research Center for Protein Function Control, Yonsei University, Seoul 120-749, Korea.
² Department of Biotechnology, College of Life Science and Biotechnology, Yonsei University, Seoul 120-749, Korea.
³ Department of Biochemistry, College of Life Science and Biotechnology, Yonsei University, Seoul 120-749, Korea.
⁴ Department of Pathology, Center for Chronic Metabolic Disease, College of Medicine, Yonsei University, Seoul 120-749, Korea.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: kychoi@yonsei.ac.kr

要約：グアノシン三リン酸／グアノシン二リン酸の変換は、グアノシントリホスファターゼRasの活性を調節する主要な制御機構であるが、今回われわれは、リン酸化が媒介する分解を介するRas活性の調節の異なる機構について報告し、この第二の調節機構が、細胞形質転換の抑制とRas変異によって誘導される腫瘍の抑制において果たす役割について詳述する。われわれは、Wnt/β-カテニンシグナル伝達の負の調節因子が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β（GSK3β）によるRasのリン酸化、およびそれに続くβ-TrCP-E3リガーゼの動員が起こった後、ポリユビキチン依存性のRasの分解に寄与することを見いだした。われわれは、2種類の結腸がんマウスモデルに由来する腺腫、様々なステージのヒト結腸腫瘍、および家族性大腸腺腫症を有する患者の結腸ポリープおいて、腫瘍形成とWnt/β-カテニンシグナル伝達の異常な活性化の結果生じるRas安定性の間に正の関連性を見いだした。われわれの結果は、GSK3βがRas分解にとって必須の役割を果たし、異常なWnt/β-カテニンシグナル伝達によるこの分解経路の抑制が、結腸直腸の腫瘍形成においてRas誘導性形質転換に寄与する可能性を示唆する。

W.-J. Jeong, J. Yoon, J.-C. Park, S.-H. Lee, S.-H. Lee, S. Kaduwal, H. Kim, J.-B. Yoon, K.-Y. Choi, Ras Stabilization Through Aberrant Activation of Wnt/β-Catenin Signaling Promotes Intestinal Tumorigenesis. Sci. Signal. 5, ra30 (2012).