アンジオテンシンアナログにより解明された、異なるβ-アレスチン依存性コンホメーションシグナル伝達と細胞応答

Sci. Signal., 24 April 2012
Vol. 5, Issue 221, p. ra33
[DOI: 10.1126/scisignal.2002522]

Brandon Zimmerman^1,2*, Alexandre Beautrait^3*, Benjamin Aguila¹, Ricardo Charles⁴, Emanuel Escher⁵, Audrey Claing⁴, Michel Bouvier^3†, and Stéphane A. Laporte^1,2†

¹ McGill University Health Center Research Institute, Department of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec H3A 2B2, Canada.
² Department of Pharmacology and Therapeutics, McGill University, Montreal, Quebec H3G 1Y6, Canada.
³ Département de Biochimie and Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie, Université de Montréal, Montreal, Quebec H3C 3J7, Canada.
⁴ Département de Pharmacologie, Université de Montréal, Montreal, Quebec H3C 3J7, Canada.
⁵ Département de Pharmacologie, Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Quebec J1H 5N4, Canada.

^* These authors contributed equally to this work.

To whom correspondence should be addressed. E-mail: michel.bouvier@umontreal.ca (M.B.); stephane.laporte@mcgill.ca (S.A.L.)

要約：アンジオテンシンI型受容体（AT1R）とその8アミノ酸ペプチドリガンドであるアンジオテンシンII（AngII）は、ヘテロ三量体グアノシン三リン酸結合タンパク質（Gタンパク質）が媒介する経路やβ-アレスチンが媒介する経路を含む、複数の下流シグナル伝達経路に関与している。今回われわれは、AT1Rへの結合とGタンパク質の活性化に非常に重要な8番目のアミノ酸を変換した複数のAngIIアナログを用い、AT1Rを介したGα_qおよびβ-アレスチンシグナル伝達を検討した。リガンドによって促進されるβ-アレスチンのAT1Rへの動員と結果として生じるコンホメーション再編成を識別するアッセイを用い、われわれは、バイアスされたシグナル伝達の概念を広げ、β-アレスチンのコンホメーション変化を別々に促進するアナログの傾向まで含めた。β-アレスチンのAT1Rへの動員とβ-アレスチンのコンホメーション変化の2つの応答は、別々のGタンパク質共役受容体キナーゼによって異なる影響を受けた。AngIIアナログが細胞外シグナル制御性キナーゼ1および2を活性化する能力は、β-アレスチンの受容体への動員の程度ではなく、エンドソームにおけるβ-アレスチンとAT1Rの間の複合体の安定性と相関していた。血管平滑筋細胞では、リガンドが誘導するβ-アレスチンのコンホメーション変化は、リガンドが促進するβ-アレスチン依存性の遊走または増殖と関連していた。これらのデータから、バイアスされたシグナル伝達は、Gタンパク質およびβ-アレスチンを介する経路の間だけで生じるのではなく、AT1Rとβ-アレスチンのレベルでも生じることが示唆される。これは、異なるAngIIアナログが別々のβ-アレスチンコンホメーションに選択的に関与し、特定のシグナル伝達イベントと細胞応答がもたらされることから示される。

B. Zimmerman, A. Beautrait, B. Aguila, R. Charles, E. Escher, A. Claing, M. Bouvier, S. A. Laporte, Differential β-Arrestin-Dependent Conformational Signaling and Cellular Responses Revealed by Angiotensin Analogs. Sci. Signal. 5, ra33 (2012).